背景及概述^[1]

氧合血紅蛋白系指與氧結合的血紅蛋白而言。氧合血紅蛋白為鮮紅色，簡式HbO。每個血紅蛋白分子含有4個亞基，每個亞基與1個分子亞鐵血紅素結合，其中所含的Fe可與氧疏松結合，故血紅蛋白有運輸氧的功能。血紅蛋白同氧結合與氧分壓大小有關：在肺泡內氧分壓為13.57kPa(102mmHg)，在動脈中為13.33kPa(100mmHg)，而在組織中為4kPa(30mmHg)故在肺內與CO2解離而與氧結合，到組織內與O2解離而與CO2結合。當血紅蛋白減少時則易發(fā)生缺氧。當氧合血紅蛋白減少，而還原血紅蛋白增多超過50g/L時可出現(xiàn)皮膚與粘膜紫紺。。

外觀

生理特性^[2]

血液在體外孵育2d后，可在上清液中發(fā)現(xiàn)因紅細胞緩慢溶血而釋放的氧合血紅蛋白，血紅蛋白(hemoglobin，Hb)以兩種形式存在，即氧合血紅蛋白和還原血紅蛋白(deoxyhemoglobin，De氧合血紅蛋白)。氧合血紅蛋白在空氣中被氧化為正鐵血紅蛋白(methemoglobin，MetHb)。盡管血小板和血清作為有效的血管收縮物質已被研究了許多年，但在1944年，Zucker開始認為紅細胞胞液是血管活性物。進一步實驗證明紅細胞在溶血時釋放某種血管活性物質，這種物質性能穩(wěn)定，孵化7d后仍有收縮血管的作用。用分光光度測定法和電泳法證實它是氧合血紅蛋白。氧合血紅蛋白有很強的血管收縮作用。經分離發(fā)現(xiàn)它的分子量是40000～45000，比血紅蛋白的分子量(64500)低。這些研究表明紅細胞在血管痙攣的發(fā)展中是必不可少的。由于SAH后紅細胞的溶解、血紅蛋白的釋放及氧化過程與腦血管痙攣的時間進程一致，故目前認為氧合血紅蛋白是引起慢性血管痙攣的主要因素。

體內外研究^[2]

1.體外研究：在體外，血紅蛋白可使從幾種不同物種動物分離出來的平滑肌細胞和腦動脈收縮。氧合血紅蛋白可使鼠主動脈的平滑肌細胞收縮；暴露于空氣中24h后其超微結構變化包括空泡形成、細胞變性、細胞內結構消失。用電生理方法研究從鼠腦動脈分離的平滑肌細胞，發(fā)現(xiàn)含氧合血紅蛋白和小量MetHb的溶液使細胞收縮并且增加鈣依賴的鉀外流，細胞暴露于空氣后迅速死亡，而單純的MetHb不能引起任何作用。

2.體內研究：用恒河猴為模型，40只猴子均經右顳開顱并在右側大腦中動脈附近放置一導管并與皮下的Ommaya囊連接。每只動物做血管造影后隨機分為五組，1～6d每天2次分別向五組動物的Ommaya囊內注射以下物質：組：人工腦脊液；第二組：氧合血紅蛋白；第三組：MetHb；第四組：膽紅素；第五組：自體血和腦脊液的混合物孵化液(上清液)。第7d，每只動物再次行血管造影后被處死。比較前后2次腦血管造影的結果顯示：在氧合血紅蛋白和上清液組的右側大腦中動脈、右大腦前動脈及頸內動脈發(fā)現(xiàn)有意義的血管痙攣，其中氧合血紅蛋白組一只猴子發(fā)展為遲發(fā)的右側大腦中動脈梗塞；膽紅素組有一例其血管直徑與相同血管相比有微小的縮窄(沒有統(tǒng)計學意義)；而在MetHb組和人工腦脊液組未發(fā)現(xiàn)變化。這些資料更進一步證明腦血管痙攣是由氧合血紅蛋白引起的。

氧合血紅蛋白引起腦血管痙攣發(fā)病機制的研究^[2-3]

病理生理方面，腦血管痙攣可能是氧合血紅蛋白介導的平滑肌收縮時間延長的結果。其作用機制可能是氧合血紅蛋白直接作用于平滑肌使其收縮或刺激動脈壁釋放的血管活性物質，間接作用于肌纖維，使平滑肌收縮時間延長。

1.自由基和脂質過氧化物：用分光光度測定法研究顯示：SAH后，蛛網膜下腔中紅細胞溶血釋放的氧合血紅蛋白自動氧化形成MetHb，并釋放超氧自由基、過氧化氫和單線態(tài)分子氧。體內過多的超氧自由基會對機體造成損傷，包括攻擊細胞膜上膜磷脂中的多鏈不飽和脂肪酸、對細胞蛋白質的損害及對DNA的毒害作用。并且在血紅蛋白中鐵的協(xié)同作用下，氧自由基可使脂質過氧化物(鐵依賴脂質過氧化物)的活性增加。脂質過氧化物已被證明可在體內外造成腦血管收縮和結構的損傷。另外，在氧自由基啟動的脂質過氧化物反應中，細胞膜的通透性增加，并在一系列酶的作用下產生多種血管收縮物質，如前列腺素G2、前列腺素H2以及血栓烷A2。血栓烷A2是一種強有力的血管收縮物質，可促進血小板的凝聚。

2.一氧化氮：自80年代后期，一氧化氮的研究逐漸引起人們的重視。一氧化氮主要由內皮細胞合成，以L-精氨酸為底物，在一氧化氮合酶作用下生成一氧化氮，并快速彌散進入鳥氨酸循環(huán)，刺激鳥氨酸環(huán)化酶將三磷酸鳥苷轉化為環(huán)3，5-單磷酸鳥苷(cyclicguanosinemonophosphatecGMP)，提高血管平滑肌內cGMP水平，引起血管松弛。因此，稱一氧化氮為內皮細胞源性血管松弛因子(endothelium-derivedrelaxingfactor，EDRF)。SAH患者中的氧合血紅蛋白能與一氧化氮結合，使內源性一氧化氮耗竭，影響它對血管的舒張作用，從而發(fā)生腦血管痙攣。另一方面，氧自由基能使一氧化氮失活并降低一氧化氮合酶的活性，導致一氧化氮的生成減少。在有血管痙攣的動物模型中顱內注入一氧化氮后，痙攣的血管出現(xiàn)可逆的變化，進一步證實了腦血管痙攣是由于血管壁上一氧化氮的缺乏造成的。另一方面，由于一氧化氮生成減少而造成的血管痙攣，其血管外膜的免疫反應性降低，可引起細胞內鈣的釋放，使細胞內游離Ca2+濃度升高，當達到其臨界收縮濃度(10-6mol·L-1)時，通過一系列酶的作用，引起平滑肌的收縮。

3.內皮素：1988年Yanagisawa發(fā)現(xiàn)豬的主動脈弓內皮細胞中可產生內皮素(endothelin，ET)。內皮素為一種由21個氨基酸組成的多肽，有強大的血管收縮作用。內皮素有三型，以內皮素-1血管收縮作用最強。高濃度的氧合血紅蛋白可直接刺激血管內皮細胞中內皮素-1的生物合成，使SAH后腦脊液中內皮素-1的濃度比正常值高5倍，達到可致血管收縮的濃度，使平滑肌收縮。在犬腦血管痙攣模型基礎上應用免疫生化技術直接對腦基底動脈內皮素-1生物活性和血管平滑肌細胞中蛋白激酶C的活性進行檢測，發(fā)現(xiàn)內皮素-1僅僅在腦血管痙攣早期具有強烈的促痙攣作用，在腦血管痙攣最嚴重的第7d，內皮素-1生物活性已回到正常水平，而激活蛋白激酶C活性始終處于高水平激活狀態(tài)。從而證實蛋白激酶C激活的程度與造影中腦血管痙攣程度有很好的一致性。

主要參考資料

[1] 新編實用醫(yī)學詞典

[2] 氧合血紅蛋白與腦血管痙攣發(fā)病機制研究進展

[3] 氧合血紅蛋白對腦微血管內皮細胞增殖和凋亡的影響