背景技術(shù)
R-(+)-2-氯丙酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，它是營養(yǎng)藥L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的起始原料，它的合成文獻報道主要有以下兩種方法：(1)在?；D(zhuǎn)移酶的作用下，將DL-乙酰丙氨酸通過Fischer方法得到a-氯丙酸，通過Podbielniak Column精餾分離得到L-氯丙酸和D-氯丙酸；(2)利用柱狀假絲酵母的脂肪酶進行外消旋體拆分，通過相應(yīng)的外消旋酸的酶酯化制備，對映體中的一種被酯化，另一種仍為酸，然后通過蒸餾或萃取進行光學活性的化合物分離，可制得70%至95%濃度的D-或L-異構(gòu)體。我們經(jīng)過實驗，摸索出一種簡便的合成方法，以L-乳酸為起始原料，經(jīng)酯化、氯代、水解得到R-(+)-2-氯丙酸產(chǎn)品，總收率達52.6%。該方法操作簡單，原料易得，成本低，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
合成方法
1、L-乳酸乙酯(III)的合成
在配有回流冷凝管、分水器、溫度計的三口燒瓶中，加入無水乙醇88ml(1.5mol)，L-乳酸(II)53g(0.5mol)，苯200ml，濃硫酸2ml及少許沸石，加熱反應(yīng)，溫度恒定在65℃左右，不斷有水分出，大約反應(yīng)3h，直至不再有水分出為止。停止加熱，加入碳酸鈣4g至pH到7，過濾，濾液常壓蒸餾出苯和多余的乙醇，然后減壓蒸餾出無色油狀液體產(chǎn)品III(44~46℃/10mmHg)47.2g，收率80%。
2、R-(+)-2-氯丙酸乙酯(IV)的合成
在裝有滴液漏斗、冷凝管、氣體吸收裝置的三口燒瓶中，加入氯化亞砜54..8g(0.46mol)、III47.2g(0.4mol)和吡啶40ml(0.48mol)，升溫至45℃，攪拌反應(yīng)2h。冷至室溫，過濾，濾液減壓蒸餾出低沸點的氯化亞砜和吡啶，升溫收集無色油狀液體產(chǎn)品IV(34~36℃/10mmHg)39.3g，收率72%。
3、R-(+)-2-氯丙酸(I)的合成
在裝有滴液漏斗和蒸餾裝置的三口瓶內(nèi)，投入IV39.3g(0.286mol)，無水甲酸39.7g和1.6g硫酸，攪拌并加熱，向滴液漏斗中加入無水甲酸86.4g(1.87mol)和硫酸0.85g，待反應(yīng)液出現(xiàn)回流狀態(tài)時，開始滴加甲酸和硫酸的混合物，滴畢繼續(xù)加熱至反應(yīng)液內(nèi)溫120℃，分出共沸物，停止加熱，冷至室溫，在反應(yīng)體系內(nèi)加入甲酸鈉3.3g,降溫減壓蒸餾，收集產(chǎn)品R-(+)-2-氯丙酸28.3g(113℃/60mmHg)，收率91.3%。
參考文獻
[1]李豐,李家明,何廣衛(wèi),等. R-(+)-2-氯丙酸的合成[J]. 安徽醫(yī)藥,2006,10(4):252. DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2006.04.005.