2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸是制備胃動(dòng)力藥物N-[2-(二異丙基氨基)乙基]-2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺鹽酸鹽(Acotiamidehydrochloride,Z-338)的重要中間體，其合成具有重要經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
制備方法
方法一：氬氣流下，使2.0g的2,4,5-三甲氧基苯甲酸(1a)和1.45g的NaBr懸浮于10g乙酸乙酯，于25℃滴加4.0g的BF3?E2O后，于40℃加熱攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冰冷后，于10℃滴加10mL水，然后滴加7.5g的25%(w/w)氫氧化鈉水溶液，再加水10mL,攪拌后濾去不溶無(wú)機(jī)物。在提取的水層中滴加3.94g的35%鹽酸，攪拌10分鐘。濾取析出的結(jié)晶，水洗。于60℃進(jìn)行減壓干燥，以91%的收率獲得1.7g的2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸(2a)[1]。
方法二：N2氣流下,使2,4,5-三甲氧基苯甲酸2.0g,哌嗪5.45g懸浮于10ml N,N-二甲基乙酰胺中,于150℃加熱攪拌2小時(shí),停止反應(yīng)。70°C水泵旋蒸至恒重,再以油泵旋蒸至恒重。調(diào)節(jié)PH,常溫?cái)嚢柽^(guò)夜,抽濾,減壓干燥得產(chǎn)品2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸1.81g，收率95.3%。M+199,M+Na+221[2]。
方法三：氬氣保護(hù)下,250ml三口瓶中將氯化鋁(12.57g,94mmol)懸浮于甲苯(40ml)中，攪拌下緩慢滴加DMF(40ml)，控制內(nèi)溫不超過(guò)40℃，約40min滴畢，期間反應(yīng)液依次經(jīng)過(guò)淺黃色濁液、綠色濁液、墨綠色濁液和淡黃色糊狀濁液的轉(zhuǎn)變。滴畢后一次性加入(220.0g，94mmol)，隨后升溫至85℃,反應(yīng)2.5h，TLC[展開(kāi)劑:二氯甲烷:甲醇(5:1)]顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷至室溫，攪拌下滴加 35%鹽酸(11.8g，113.0mmol)，滴畢繼續(xù)攪拌15min后加入水(34ml)，析出大量白色固體，再升溫至75℃攪拌1h，自然冷卻至室溫后抽濾，濾餅用去離子水(40mlx3)洗滌,60℃真空干燥12h,得類(lèi)白色固體2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸(17.8g，95.6%)(文獻(xiàn):96%)，mp.206~207℃。ESI-MS(m/z):199[M]+; 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.71(s,3H)，3.81(s,3H)，6.56(s,1H)，7.17(s,1H)[3]。
參考文獻(xiàn)
[1] 澤里新藥工業(yè)株式會(huì)社. 氨基噻唑衍生物的制備方法及制備中間體:CN200580028537.8[P]. 2007-07-25.
[2] 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院,中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院. 制備2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法:CN201210144826.6[P]. 2013-11-13.
[3] 白曉光,楊志衡,李子強(qiáng),等. 鹽酸阿考替胺三水合物的合成[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2015,46(3):230-232.