α-對甲苯磺?；?4-氟-芐基)異腈(4-Fluorophenyl-tolylsulfonomethylformamide, CAS: 165806-95-1)為灰白色固體，是重要的有機合成原料，其分子式為C15H12FNO2S，分子量為289.32。
圖1. α-對甲苯磺?；?4-氟-芐基)異腈結(jié)構(gòu)式
詳細合成方法
化學(xué)家對該化合物的合成進行了較多的研究，多篇文獻及專利報道了其合成方法，下面基于一篇專利[1]介紹其詳細的合成方法。
1、對甲苯亞磺酸的制備
將對甲苯亞磺酸鈉（30 g）懸浮于水（100 mL）中，加入甲基叔丁基醚（50 mL），隨后緩慢滴加濃鹽酸（15 mL）。攪拌5分鐘后，分離有機相，水相用甲基叔丁基醚萃取。合并有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮至近干。加入正己烷析出沉淀，過濾收集得對甲苯亞磺酸（22 g）。
2、4-氟苯基-對甲苯磺酰甲基甲酰胺的合成
將對甲苯亞磺酸（22 g，140.6 mmol）、對氟苯甲醛（22 mL，206 mmol）、甲酰胺（20 mL，503 mmol）和樟腦磺酸（4 g，17.3 mmol）混合，60℃攪拌反應(yīng)18小時。反應(yīng)結(jié)束后，將所得固體破碎，用甲醇（35 mL）/正己烷（82 mL）混合液攪拌洗滌后過濾。固體重新懸浮于甲醇/正己烷（1:3，200 mL）中，強力攪拌打散塊狀物，過濾獲得目標(biāo)化合物（27 g，收率62%）。1H NMR (400 MHz, CDCl?) δ 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.08 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)。
3、4-氟苯基-對甲苯磺酰甲基異腈的合成
將4-氟苯基-對甲苯磺酰甲基甲酰胺（2.01 g，6.25 mmol）溶于乙二醇二甲醚（DME，32 mL）中并冷卻至-10℃，隨后加入三氯氧磷（1.52 mL，16.3 mmol），并在保持內(nèi)溫低于-5℃的條件下緩慢滴加三乙胺（4.6 mL，32.6 mmol）的DME溶液（3 mL）。反應(yīng)混合物在1小時內(nèi)逐漸升溫至室溫后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥并濃縮，殘留物用石油醚研磨后過濾，得到標(biāo)題化合物1.7 g（收率90%）。1H NMR (CDCl?) δ 7.63（d，2H），7.33（m，4H），7.10（t，2H），5.60（s，1H），2.50（s，3H）。
在有機合成中的應(yīng)用
α-對甲苯磺?；?4-氟-芐基)異腈是重要的有機合成原料，較為廣泛的用于噁唑、咪唑、吡咯等雜環(huán)化合物的合成。
在堿（例如碳酸鉀）的作用下，其可與醛羰基發(fā)生形式上[3+2]環(huán)化反應(yīng)[2]，生成噁唑雜環(huán)。該反應(yīng)被用于非典型激酶抑制劑的合成：激酶作為重要的藥物靶點，其抑制劑開發(fā)主要集中于靶向ATP結(jié)合位點的典型抑制劑。然而，耐藥性和選擇性限制促使研究者探索靶向變構(gòu)位點或特殊作用機制的非典型抑制劑。
在堿（例如碳酸鉀）的作用下，其可與亞胺發(fā)生形式上[3+2]環(huán)化反應(yīng)[3]，生成咪唑雜環(huán)。該反應(yīng)被用于制備基于片段生長的TNIK抑制劑，其有望用于結(jié)直腸癌的治療。
在強堿（例如丁基鋰）的作用下，其可與烯烴雙鍵發(fā)生形式上[3+2]環(huán)化反應(yīng)，生成吡咯雜環(huán)。Qu Chuanhua等人[4]研究開發(fā)了一種創(chuàng)新的串聯(lián)反應(yīng)策略，通過對醌甲基化物(p-QMs)與對甲苯磺酰甲基異腈(TosMIC)的[3+2]環(huán)加成/重排反應(yīng)，實現(xiàn)了結(jié)構(gòu)新穎的吡咯并卓酮骨架的高效構(gòu)建。部分化合物在多種人類癌細胞系中顯示出卓越的抗癌活性，先導(dǎo)化合物對MDA-MB-231細胞的IC50達0.15 μM，作用機制為通過誘導(dǎo)細胞周期阻滯（G2/M期）和凋亡發(fā)揮作用。Gilleran, John A等人[5]基于該類反應(yīng)開發(fā)吡咯類PfPKG抑制劑，建立吡咯類化合物的構(gòu)效關(guān)系（SAR），通過關(guān)鍵藥效團修飾全面探索化學(xué)多樣性并優(yōu)化核心骨架；（采用重組PfPKG和人源PKG體外活性評價確定化合物對寄生蟲酶的選擇性；利用伯氏瘧原蟲子孢子和惡性瘧原蟲無性血液期檢測多階段抗寄生蟲活性；通過表達含"門控殘基"突變PfPKG的轉(zhuǎn)基因寄生蟲評估細胞特異性。此外，還解析了PfPKG-抑制劑復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)合分子模擬與計算工具闡明SAR規(guī)律，為后續(xù)先導(dǎo)化合物優(yōu)化建立了理性設(shè)計策略。
參考文獻
[1] dams, Jerry Leroy; Gallagher, Timothy Francis; Sisko, Joseph; Osifo, Irennegbe Kelly; Boehm, Jeffrey Charles. Imidazole compounds useful as cytokine inhibitors. US6218537 B1.
[2] McClure KF, Abramov YA, Laird ER, Barberia JT, Cai W, Carty TJ, Cortina SR, Danley DE, Dipesa AJ, Donahue KM, Dombroski MA. Theoretical and experimental design of atypical kinase inhibitors: application to p38 MAP kinase. Journal of medicinal chemistry. 2005, 48(18):5728-37.
[3] Teng Y, Wu R, Bo W, Tang M, Wang T, Cui X, Li Y, Zhang C, Ma Z, Fu Z, Xu Q. Fragment growth-based discovery of novel TNIK inhibitors for the treatment of colorectal cancer. European Journal of Medicinal Chemistry. 2024，268:116240.
[4] Qu CH, Song GT, Huang JH, Huang R, Chen Y, Liu T, Tang DY, Xu ZG, Chen ZZ. Tandem isonitrile insertion/azacyclopropylidene-annulated cyclohexenone–tropone rearrangement of p-QMs and TosMIC: de novo synthesis of pyrrolotropones with anti-cancer activity. Organic Chemistry Frontiers. 2021，8(23):6515-21.
[5] Gilleran JA, Ashraf K, Delvillar M, Eck T, Fondekar R, Miller EB, Hutchinson A, Dong A, Seitova A, De Souza ML, Augeri D. Structure–activity relationship of a pyrrole based series of PfPKG inhibitors as anti-Malarials. Journal of medicinal chemistry. 2024, 67(5):3467-503.