簡介

核因子E2相關(guān)因子2（nuclearfactorerythroid2-related factor2，Nrf2）是一種抗氧化應(yīng)激的主要轉(zhuǎn)錄因子，與抗氧化反應(yīng)元件（antioxidantresponseelement，ARE）結(jié)合，從而啟動下游抗氧化酶，Nrf2/ARE通路調(diào)控許多直接或間接參與調(diào)節(jié)鐵死亡的基因，在預(yù)防鐵死亡方面至關(guān)重要。莫諾苷是一種環(huán)烯醚粘苷化合物，在山茱英中含量較高，也是其質(zhì)量控制指標(biāo)圖。莫諾苷具有抗氧化應(yīng)激作用，能降低缺血缺氧大鼠腦組織丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平和乳酸脫氫酶（lacticdehydrogenase，LDH）活性，升高谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平和超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）活性，從而起到神經(jīng)保護的作用[9-0，其機制可能與激活Nrf2通路有關(guān)[1]。

莫諾苷的性狀

對帕金森病小鼠的保護作用

鐵死亡在形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為線粒體皺縮，膜密度增加，線粒體外膜斷裂，線粒體減少或消失。MPTP誘導(dǎo)的帕金森病小鼠黑質(zhì)神經(jīng)元軸突內(nèi)神經(jīng)纖維有輕度溶解，部分線粒體發(fā)生固縮，嵴之間縫隙增寬，膜密度增加，提示出現(xiàn)鐵死亡的形態(tài)變化。經(jīng)高劑量莫諾苷干預(yù)后軸突富含神經(jīng)纖維，線粒體形態(tài)相對正常，表明莫諾苷能夠改善帕金森病小鼠黑質(zhì)神經(jīng)元鐵死亡[1]。

Nrf2是一種對氧化還原高度敏感的主要轉(zhuǎn)錄因子，與抗氧化反應(yīng)元件（ARE）結(jié)合，從而啟動下游抗氧化酶圖，而ARE可升高帕金森病患者腦黑質(zhì)中NQO1、HO-1蛋白等表達，表明Nrf2/ARE信號通路的激活②，鐵死亡抑制劑靶向作用于該通路，可能成為治療帕金森病的潛在方法國。在本研究中，MPTP抑制黑質(zhì)Nrf2、HO-1表達，而莫諾營促進兩者表達[1]。

SLC7A11是細胞中重要抗氧化劑，控制胱氨酸進入和谷氨酸轉(zhuǎn)出。當(dāng)細胞外谷氨酸過量存在時，SLC7A11會抑制胱氨酸的進入，降低細胞內(nèi)胱氨酸水平，并阻止GSH的合成，進而導(dǎo)致GPX活性、抗氧化能力降低，脂質(zhì)ROS累積，最終導(dǎo)致細胞氧化損傷和鐵死亡網(wǎng)。鐵死亡是鐵依賴性的脂質(zhì)過氧化積聚，而MDA是一種重要的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。本研究顯示，MPTP誘導(dǎo)的帕金森病小鼠模型黑質(zhì)SLC7A11、GPX4表達降低、GSH水平降低，ROS、MDA水平升高：莫諾首呈劑量依賴性地升高SLC7A11、GPX4表達和GSH水平，降低ROS、MDA水平，避免黑質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化[1]。  

Fe超載是帕金森病鐵死亡的關(guān)鍵，檸檬酸鐵銨處理的多巴胺能神經(jīng)元MES23.5細胞，模擬帕金森病病程中的鐵超載，在細胞死亡的早期階段就發(fā)生了鐵死亡[24。FPN1是哺乳動物體內(nèi)唯一能將鐵離子轉(zhuǎn)運出細胞的蛋白，其過表達可改善鐵死亡，而敲除后的細胞則促進了鐵死亡[2]。FTH1基因敲除的帕金森病細胞模型觀察到鐵死亡現(xiàn)象，其基因過表達則抑制模型鐵死亡。在體內(nèi)外實驗中，miR-335能降低FTH1蛋白，加重帕金森病模型鐵死亡，增強其病理變化。在本研究中，MPTP誘導(dǎo)的帕金森病小鼠模型出現(xiàn)Fe超載，F(xiàn)PN1、FTH1蛋白表達降低，表明發(fā)生了鐵死亡；莫諾苷可逆轉(zhuǎn)FPN1、FTH1表達的降低和Fe的超載，并呈劑量依賴性[1]。

參考文獻

[1] 李毛,蘭瑞,楊東東,等. 莫諾苷通過Nrf2/ARE通路抑制鐵死亡對帕金森病小鼠的保護作用 [J]. 中成藥, 2025, 47 (04): 1297-1304.