烏帕替尼雜質(zhì)7，英文名為8-((3R,4S)-4-ethylpyrrolidin-3-yl)-3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazine，是藥物分子烏帕替尼合成過(guò)程中雜質(zhì)中的一種。烏帕替尼雜質(zhì)7是藥物分子烏帕替尼結(jié)構(gòu)中酰胺基團(tuán)脫除的衍生物，它可在適當(dāng)條件下用于藥物分子烏帕替尼的制備。
制備方法
圖1 烏帕替尼雜質(zhì)7的制備方法
在一個(gè)干燥的反應(yīng)燒瓶中將烏帕替尼雜質(zhì)7的芐氧羰基保護(hù)前體物質(zhì)溶解于干燥的乙醇中，然后往其中緩慢地加入金屬鈀催化劑和三乙烯二胺。然后用氫氣球?qū)⒎磻?yīng)體系中的空氣置換成氫氣，所得的反應(yīng)混合物在氫氣氛圍下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土進(jìn)行過(guò)濾處理，所得的濾液在真空下進(jìn)行濃縮處理，所得的剩余物通過(guò)硅膠柱層析法進(jìn)行分離純化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子烏帕替尼雜質(zhì)7。[1]
制備烏帕替尼
烏帕替尼雜質(zhì)7具有和藥物分子烏帕替尼一樣的骨架結(jié)構(gòu)，它可在堿性條件下下和羰基二咪唑和有機(jī)胺類物質(zhì)通過(guò)縮合反應(yīng)制備藥物分子烏帕替尼。
圖2 烏帕替尼雜質(zhì)7制備烏帕替尼的路線圖
在0°C條件下，將三氟乙胺鹽酸鹽加入烏帕替尼雜質(zhì)7的四氫呋喃懸浮液（10 mL）中。待反應(yīng)體系均質(zhì)化后，加入1,1'-硫代羰基二咪唑（0.29 g, 1.6 mmol）的二氯甲烷溶液（10 mL）。隨后向體系中加入三乙胺的二氯甲烷溶液（10 mL）。將所得的反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌約20分鐘，使反應(yīng)體系緩慢升溫至室溫。持續(xù)攪拌約15小時(shí)后，往上述反應(yīng)混合物中緩慢地加入飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL）進(jìn)行淬滅。分離有機(jī)相，經(jīng)減壓濃縮后，通過(guò)硅膠柱色譜純化（二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脫，乙酸乙酯體積分?jǐn)?shù)20%-40%），獲得藥物分子烏帕替尼。[2]
參考文獻(xiàn)
[1] 李新生, 一種JAK抑制劑的合成方法, 中國(guó)發(fā)明專利, 專利號(hào): CN 109369659 A.
[2] Thirumalai rajan Srinivasan, improved process for the preparation of upadacitinib. United States Patent No. US2025/0074912 Al.