1,1-環(huán)丙烷二甲酸二甲酯是一種丙二酸酯類(lèi)化合物，常溫常壓下為淺黃色液體，具有多樣的化學(xué)轉(zhuǎn)化活性，它難溶于水但是可與大部分有機(jī)溶劑混溶。1,1-環(huán)丙烷二甲酸二甲酯可由丙二酸二甲酯在強(qiáng)堿性物質(zhì)作用下和二溴乙烷通過(guò)兩次親核取代反應(yīng)制備得到，它結(jié)構(gòu)中的三元環(huán)丙烷單元是一種常見(jiàn)的藥物分子骨架，在醫(yī)藥生產(chǎn)領(lǐng)域中可用于藥物分子孟魯司特鈉的制備。
制備方法
1,1-環(huán)丙烷二甲酸二甲酯的合成方法有多種，有文獻(xiàn)報(bào)道它可由1,1-環(huán)丙烷二甲酸在堿性條件下和甲基鹵代物進(jìn)行親核取代反應(yīng)制備得到。
圖1 1,1-環(huán)丙烷二甲酸二甲酯的制備方法
取一個(gè)2-5 mL的微波反應(yīng)瓶，加入羧酸（2 mmol）和K2CO3（2.8 g，20 mmol），將反應(yīng)瓶密封后抽真空并用氮?dú)庵脫Q。通過(guò)注射器向體系中加入DMF（2 mL）和烷基溴（12 mmol），所得混合物在室溫下攪拌反應(yīng)16小時(shí)。隨后打開(kāi)密封，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并以10%的LiCl水溶液洗滌。有機(jī)相用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾后真空濃縮即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子1,1-環(huán)丙烷二甲酸二甲酯。[1]
開(kāi)環(huán)反應(yīng)
1,1-環(huán)丙烷二甲酸二甲酯結(jié)構(gòu)中的環(huán)丙烷單元表現(xiàn)出顯著的環(huán)張力，具有較強(qiáng)的開(kāi)環(huán)趨向性，它可在適當(dāng)?shù)慕饘俅呋瘎┳饔孟潞透浑娮拥姆紵N物質(zhì)發(fā)生開(kāi)環(huán)烷基化反應(yīng)。
圖2 1,1-環(huán)丙烷二甲酸二甲酯的開(kāi)環(huán)反應(yīng)
在10 mL Schlenk管中加入1,1-環(huán)丙烷二甲酸二甲酯（37.74 mg, 0.238 mmol, 1.0當(dāng)量）、反應(yīng)物（80.27 mg, 0.476 mmol, 2.0當(dāng)量）、HFIP（0.12 mL, 0.2 M）和Re2O7（5.78 mg, 0.0119 mmol, 5 mol%），將反應(yīng)混合物在100 °C油浴中攪拌16小時(shí)。加入適量20 μL Et3N淬滅反應(yīng)，減壓濃縮除去溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱層析純化（5-10%乙酸乙酯/石油醚），得到目標(biāo)產(chǎn)物。[2]
參考文獻(xiàn)
[1] Sephton, Thomas ; et al, Synthesis of Functionalized Pyrrolidinone Scaffolds via Smiles-Truce Cascade, Organic Letters (2023), 25(36), 6736-6740.
[2] Hu, Liqun; et al, An Intermolecular Hydroarylation of Unactivated Arylcyclopropanes via Re2O7/HFIP-Mediated Ring Opening, Organic Letters 2024, 26, 2085-2090.