介紹

5-氨基間苯二甲酸二甲酯（Dimethyl5-aminoisophthalate，簡(jiǎn)稱DM5AIP）分子結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上的氨基與兩個(gè)酯基形成了獨(dú)特的電子供體-受體體系，具有顯著的聚集誘導(dǎo)發(fā)射增強(qiáng)（AIEE）特性。DM5AIP的兩種晶型在熒光顏色上存在顯著差異。

圖一 5-氨基間苯二甲酸二甲酯

多晶型結(jié)構(gòu)與熒光特性

多晶型是指同一物質(zhì)存在兩種或兩種以上不同晶體結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象，其對(duì)藥物的溶解度、生物利用度和穩(wěn)定性具有決定性影響。5-氨基間苯二甲酸二甲酯存在兩種熱力學(xué)性質(zhì)不同的晶型：formI和formII，二者在晶體結(jié)構(gòu)和光學(xué)性質(zhì)上表現(xiàn)出顯著差異。

單晶X射線衍射（SCXRD）分析表明，兩種晶型均屬于單斜晶系，但空間群不同：formI為P2?/c空間群，不對(duì)稱單元包含4個(gè)分子；formII為Pn空間群，不對(duì)稱單元包含2個(gè)分子。分子堆積方式的差異是導(dǎo)致二者熒光特性不同的根本原因：

formI：分子通過(guò)C–H?π和C=O?H–N氫鍵形成平面層狀結(jié)構(gòu)，層間通過(guò)O?H氫鍵連接。分子采用交錯(cuò)堆積方式，不存在分子間π–π相互作用，在365nm紫外光照射下呈現(xiàn)紫色熒光，最大發(fā)射波長(zhǎng)為409nm。

formII：分子通過(guò)O?H–C氫鍵和π–π相互作用形成層狀結(jié)構(gòu)，層間通過(guò)多種弱相互作用連接。分子采用面對(duì)面的平行堆積方式（即H-聚集體），存在明顯的π–π相互作用，在紫外光照射下呈現(xiàn)青色熒光，最大發(fā)射波長(zhǎng)為490nm，較formI紅移了80nm，且半峰寬顯著變寬。

此外，兩種晶型的形貌也存在差異：formI多為條狀或片狀晶體，formII則常見(jiàn)三角形片狀晶體。

圖二 熒光特性

基于AIEE機(jī)制的蒸發(fā)結(jié)晶過(guò)程實(shí)時(shí)可視化

溶液濃度對(duì)熒光的影響

濃度升高導(dǎo)致分子聚集增強(qiáng)，AIEE效應(yīng)會(huì)使熒光增強(qiáng)；但同時(shí)，高濃度下溶液對(duì)入射光的吸收增強(qiáng)，內(nèi)部過(guò)濾效應(yīng)占據(jù)主導(dǎo)，最終導(dǎo)致整體熒光強(qiáng)度下降。乙腈溶液中隨著濃度升高，最大發(fā)射峰逐漸紅移，表明分子間π–π相互作用增強(qiáng)，5-氨基間苯二甲酸二甲酯分子傾向于通過(guò)面對(duì)面的π–π堆積形成H-聚集體。當(dāng)溶液過(guò)飽和度達(dá)到1.5時(shí)，蒸發(fā)結(jié)晶得到的是青色熒光的formII晶體。甲醇溶液中隨著濃度升高，熒光峰的位移沒(méi)有明顯規(guī)律，這是由于甲醇分子既是氫鍵供體又是氫鍵受體，能與DM5AIP形成強(qiáng)的溶質(zhì)-溶劑相互作用，抑制了分子間π–π堆積。當(dāng)溶液飽和度為0.5時(shí)，蒸發(fā)結(jié)晶得到的是紫色熒光的formI晶體。

蒸發(fā)結(jié)晶過(guò)程的原位熒光監(jiān)測(cè)

利用上述濃度與熒光的對(duì)應(yīng)關(guān)系對(duì)5-氨基間苯二甲酸二甲酯蒸發(fā)結(jié)晶過(guò)程的實(shí)時(shí)原位監(jiān)測(cè)。在乙腈液滴的蒸發(fā)過(guò)程中，初始階段溶液呈現(xiàn)弱紫色熒光，隨著溶劑蒸發(fā)，濃度逐漸升高，熒光強(qiáng)度先略有下降；當(dāng)蒸發(fā)進(jìn)行到約15s時(shí)，液滴中出現(xiàn)青色熒光斑點(diǎn)，標(biāo)志著formII晶核的形成；隨后熒光強(qiáng)度逐漸增強(qiáng)，直至溶劑完全蒸發(fā)，得到大量青色的formII晶體。

5-氨基間苯二甲酸二甲酯在甲醇液滴的蒸發(fā)過(guò)程中，初始階段溶液呈現(xiàn)明亮的藍(lán)色熒光，隨著濃度升高，熒光強(qiáng)度逐漸下降；當(dāng)蒸發(fā)進(jìn)行到約7s時(shí)，液滴中出現(xiàn)紫色熒光斑點(diǎn)，標(biāo)志著formI晶核的形成；隨后更多紫色晶核出現(xiàn)并生長(zhǎng)，最終得到紫色的formI晶體。在乙腈溶液蒸發(fā)過(guò)程中，位于538nm的肩峰逐漸向500nm移動(dòng)并增強(qiáng)，這與formII的最大發(fā)射波長(zhǎng)一致；而在甲醇溶液蒸發(fā)過(guò)程中，雖然沒(méi)有明顯的峰移，但熒光強(qiáng)度的先降后升趨勢(shì)清晰地反映了從分子分散到聚集成核的過(guò)程。

圖三 在乙腈和甲醇中的不同濃度溶液的熒光照片和光譜

分子組裝機(jī)制

與固體狀態(tài)相比，溶液中5-氨基間苯二甲酸二甲酯的羰基伸縮振動(dòng)峰向高波數(shù)移動(dòng)，表明分子間C=O?H–N氫鍵作用減弱。在乙腈溶液中，羰基峰的藍(lán)移程度較小，且隨著濃度升高，羰基峰和氨基彎曲振動(dòng)峰的強(qiáng)度顯著增強(qiáng)，說(shuō)明乙腈對(duì)DM5AIP的溶劑化作用較弱，分子間容易通過(guò)氫鍵和π–π相互作用形成聚集體。而在甲醇溶液中，羰基峰的藍(lán)移程度較大，且出現(xiàn)兩個(gè)羰基吸收峰，表明甲醇與DM5AIP形成了強(qiáng)的氫鍵作用，分子主要以溶劑化形式存在。

在乙腈-d?中，隨著過(guò)飽和度的增加，5-氨基間苯二甲酸二甲酯苯環(huán)上的質(zhì)子化學(xué)位移向高場(chǎng)移動(dòng)，表現(xiàn)出屏蔽效應(yīng)，這是分子面對(duì)面π–π堆積的典型特征；而在甲醇-d?中，苯環(huán)質(zhì)子的化學(xué)位移變化表明分子采用交錯(cuò)堆積方式，通過(guò)C–H?π弱相互作用形成聚集體。在結(jié)晶成核之前，溶液中已經(jīng)形成了與最終晶型具有相似分子堆積方式的預(yù)成核簇（PNC）。溶劑通過(guò)影響溶質(zhì)-溶劑相互作用，決定了預(yù)成核簇的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而決定了最終的晶型。

多晶型相變的實(shí)時(shí)熒光監(jiān)測(cè)

差示掃描量熱法（DSC）和變溫X射線衍射（VT-PXRD）結(jié)果表明，5-氨基間苯二甲酸二甲酯的formII在160℃左右會(huì)發(fā)生不可逆的相變，轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃W(xué)更穩(wěn)定的formI。在熒光顯微鏡下實(shí)時(shí)觀察加熱過(guò)程可以看到，當(dāng)溫度升高到130℃時(shí)，formII晶體的尖端開(kāi)始出現(xiàn)紫色區(qū)域，標(biāo)志著相變的開(kāi)始；隨著溫度繼續(xù)升高，紫色區(qū)域逐漸向晶體內(nèi)部擴(kuò)展；當(dāng)溫度達(dá)到160℃時(shí)，整個(gè)晶體完全變?yōu)樽仙嘧兺瓿?。相變并非從晶體的所有邊緣同時(shí)開(kāi)始，而是優(yōu)先從尖端開(kāi)始，并大致沿垂直于尖端的方向傳播。這一現(xiàn)象表明，晶體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和缺陷對(duì)相變過(guò)程具有重要影響。相比之下，formI在加熱過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生相變，直到183℃左右熔化，進(jìn)一步證實(shí)了其熱力學(xué)穩(wěn)定性[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] Gao L, Wang M, Li S, et al. Real-time fluorescence visualization of the evaporation crystallization process based on the AIEE mechanism[J]. CrystEngComm, 2023, 25(27): 4064-4075.