背景及概述^[1][2]

頭孢噻利(cefoselis，F(xiàn)K037)為第四代頭孢菌素，與常用的第三代頭孢菌素相比，抗菌譜更廣，對(duì)產(chǎn)AmpCβ內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌作用增強(qiáng)。本品較易穿透細(xì)菌的細(xì)胞外膜，特別是革蘭陰性桿菌的細(xì)胞外膜，比第三代頭孢菌素的穿透性更強(qiáng)，因此有更多的藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)。本品對(duì)于染色體介導(dǎo)的可誘導(dǎo)性AmpCβ內(nèi)酰胺酶的親和力較弱，不易被這些酶水解，所以對(duì)產(chǎn)生該類(lèi)酶的革蘭陰性菌有效。產(chǎn)品于1998年在日本上市，用于治療敏感菌所致的血流感染、下呼吸道感染包括肺炎、中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱、泌尿生殖道感染等各類(lèi)中重度感染，臨床和細(xì)菌學(xué)療效以及安全性良好。

制備^[2]

硫酸頭孢噻利的合成方法：在配有攪拌器、溫度計(jì)、氮?dú)鈱?dǎo)管及恒壓滴液漏斗的2000ml四口燒瓶中，加入80g(0.295mol)7氨基頭孢烷酸(7ACA)、800g二氯甲烷，攪拌冷卻至10℃左右。攪拌下加入110g(0.68mol)六甲基二硅烷胺、1g三甲基碘硅烷、1gN，N二甲基甲酰胺，然后自然升到室溫，在室溫下攪拌反應(yīng)512個(gè)小時(shí)；然后降溫到5℃左右，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加三甲基碘硅烷125g(0.625mol)，滴加完畢，反應(yīng)溫度控制在0～5℃，攪拌反應(yīng)2h。在此溫度范圍內(nèi)，慢慢分批加入，80g(0.44mol)5甲酰胺基胺基1(2甲酰氧乙基)吡唑。在0℃下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。

第二天緩慢升溫至14℃，攪拌反應(yīng)2.5h，得到棕青色透明溶液；在5000ml三口燒瓶中，加入60g的甲醇、300g濃鹽酸、300g水，攪拌冷卻至0℃，將上述棕青色透明溶液緩慢加入該混合液中，攪拌反應(yīng)5小時(shí)；然后分液，棄去有機(jī)相收集水相，攪拌下，向水相，緩慢加入1500g丙酮，產(chǎn)生大量的晶體。攪拌約1h后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶體，即7β胺基3[3胺基2(2羥乙基)1吡唑嗡甲基]3頭孢烯4羧酸鹽酸鹽83.5克，收率75.9％.

在500ml三口燒瓶中，加入80g四氫呋喃和80g水，攪拌冷卻至0℃；加入80g(0.216mol)7β胺基3[3胺基2(2羥乙基)1吡唑嗡甲基]3頭孢烯4羧酸鹽酸鹽、80g(0.227mol)AE活性酯，在攪拌下，于20～25min內(nèi)滴加22g(0.216mol)三乙胺調(diào)節(jié)體系PH到9.0，滴加過(guò)程溫度不能超過(guò)5℃，加完之后，攪拌30min；緩慢升溫至25℃左右，再攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)液用200g乙酸乙酯分兩次萃取，合并水相，用活性炭脫色；在5℃左右，溶液用20％硫酸調(diào)節(jié)pH值至1～2；在攪拌下，向?yàn)V液中滴加異丙醇至出現(xiàn)大量的晶體，繼續(xù)攪拌1h；冷卻、抽濾，用異丙醇淋洗，常溫減壓干燥，得到白色晶體即硫酸頭孢噻利117g，收率87.5％。

抗菌活性^[2]

1.革蘭陰性菌：本品對(duì)許多腸桿菌科細(xì)菌具有良好抗菌活性，本品≤1mg/L即可抑制90%大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、弗勞地檸檬酸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、雷氏普羅威登菌、普通變形桿菌和摩氏摩根菌，對(duì)黏質(zhì)沙雷菌、斯氏普羅威登菌和奇異變形桿菌的抗菌作用相對(duì)稍弱，MIC90分別為2mg/L、4mg/L和8mg/L。

2.革蘭陽(yáng)性菌：本品≤1mg/L的濃度可抑制90%以上甲氧西林敏感金葡菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌、青霉素敏感肺炎鏈球菌、青霉素耐藥肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌和其他鏈球菌。本品對(duì)化膿性鏈球菌和無(wú)乳鏈球菌具有強(qiáng)大的抗菌作用，MIC90均≤0.06mg/L。本品對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌作用優(yōu)于頭孢吡肟，與頭孢匹羅相當(dāng)。本品對(duì)表皮葡萄球菌作用較強(qiáng)，MIC90為0.25mg/L。甲氧西林耐藥葡萄球菌、腸球菌屬及李斯特菌屬對(duì)本品耐藥。

3.厭氧菌：消化鏈球菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌、陰道加德諾菌對(duì)本品高度敏感。擬桿菌屬、梭菌屬及大多數(shù)厭氧菌對(duì)本品耐藥。

4.β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性：本品一般不被Bush1、2a、但可被2b’和2d組β內(nèi)酰胺酶水解，水解率與頭孢他啶相似。本品濃度≤8mg/L即可抑制攜帶TEM-3、-5、-7和SHV-5的細(xì)菌。本品對(duì)產(chǎn)ESBLs(SHV-2和SHV-6)肺炎克雷伯菌MIC范圍0.25～32mg/L，抗菌活性與頭孢吡肟和頭孢匹羅相仿。

本品對(duì)染色體介導(dǎo)的AmpCβ內(nèi)酰胺酶親和力較弱，不易被這類(lèi)酶所水解，對(duì)攜帶AmpCβ內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌，本品(MIC900.25～8mg/L)抗菌活性分別為頭孢噻肟和頭孢他啶的8倍和16倍。所以對(duì)產(chǎn)生該類(lèi)酶的細(xì)菌如陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌、黏質(zhì)沙雷菌、弗勞地檸檬酸桿菌、摩根菌屬和普羅威登菌屬等作用增強(qiáng)。本品對(duì)單產(chǎn)ESBLs及產(chǎn)ESBLs+AmpC酶菌株的抗菌作用與頭孢吡肟和頭孢匹羅以及第三代頭孢菌素相仿，作用均差。

作用機(jī)制^[2]

頭孢噻利能抑制細(xì)胞壁合成過(guò)程中黏肽鏈的交叉連接，使細(xì)菌不能形成完整的細(xì)胞壁；而且其分子中含有特殊的兩性離子結(jié)構(gòu)，使其能夠很好地透過(guò)細(xì)菌的外層細(xì)胞膜，在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)迅速達(dá)到高的藥物濃度，誘導(dǎo)敏感細(xì)菌形成絲狀體，使細(xì)菌最終溶解而死亡。對(duì)金葡菌的PBP1，2及3有高度親和性，對(duì)大腸埃希菌PBP的親和力依次為PBP3、PBP1b、PBP1a和PBP4。

藥動(dòng)學(xué)^[2]

在健康志愿者中單劑靜脈滴注本品1g的Cmax為(56.20±8.68)mg/L；tmax為(0.97±0.08)h；AUC0～t為(154.00±25.30)mg·h-1·L-1。t1/2為(2.58±0.40)h；腎臟清除率91.9mL/min，91%的藥物以原形從尿中排泄。本品在人體內(nèi)分布廣泛、迅速，在多種組織、體液中達(dá)到治療濃度。老年人靜脈注射本品1g，給藥結(jié)束后即刻血藥峰濃度為53.5～82.1mg/L；給藥3h后膽汁中的藥物濃度為12.3～16.1mg/L。正常人靜脈注射本品1.0g，1h后女性生殖器中的藥物峰濃度為27.41～44.80mg/L；3.16h后腹膜腔中的藥物濃度達(dá)峰值，為18.78mg/L。

臨床應(yīng)用^[2]

(一)呼吸道感染：在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，以本品(1.0g，每12小時(shí)1次)和頭孢他啶(1.0g，每12小時(shí)1次)靜脈滴注14d治療細(xì)菌性肺炎178例，可評(píng)價(jià)患者138例。兩組患者一般情況、基礎(chǔ)疾病、疾病嚴(yán)重程度和病原菌分布大致相仿。兩組的臨床有效率分別為91.9%(68/74)和92.2%(59/64)。常見(jiàn)臨床分離菌為MSSA、肺炎鏈球菌、β溶血性鏈球菌、卡他莫拉菌、克雷伯菌屬和嗜血桿菌屬等，部分病例為混合感染。經(jīng)治后細(xì)菌清除率分別為100%(18/18)和96%(24/25).

(二)尿路感染：在隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，以本品1g，每12小時(shí)1次和頭孢吡肟1g，每12小時(shí)1次靜脈滴注治療反復(fù)發(fā)作性尿路感染、上尿路感染和復(fù)雜性尿路感染133例，可評(píng)價(jià)患者120例，療程均為7～14d。兩組患者一般情況、基礎(chǔ)疾病、疾病嚴(yán)重程度和病原菌分布大致相仿。臨床有效率頭孢噻利組為98.4%，對(duì)照組有效率94.9%；臨床分離菌主要為大腸埃希菌(28株)、銅綠假單胞菌(10株)和凝固酶陰性葡萄球菌(8株)等；細(xì)菌清除率頭孢噻利組為93.8%(30/32)、頭孢吡肟組為85.7%(30/35)。

(三)血液系統(tǒng)疾病感染：以本品1～2g，每日2次靜脈滴注至少3d以上，治療惡性血液系統(tǒng)疾病合并感染197例，可評(píng)價(jià)患者152例，包括血流感染110例、肺炎15例和其他感染24例。經(jīng)治后臨床有效率58.4%；嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者有效率36.4%。

(四)皮膚軟組織感染：以本品治療皮膚軟組織感染20例，包括傷口感染、蜂窩織炎、皮膚膿腫等，臨床有效率85%(17/20)，細(xì)菌清除率為83%，主要分離菌為金葡菌和溶血性鏈球菌等。

(五)婦產(chǎn)科感染：以本品1g，每日2次，靜脈滴注5～7d治療子宮內(nèi)膜炎、產(chǎn)褥子宮感染等婦產(chǎn)科感染30例，經(jīng)治后有效率達(dá)96.7%(29/30)，主要分離菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌、葡萄球菌屬和鏈球菌屬等革蘭陽(yáng)性菌及厭氧菌，細(xì)菌清除率為79.3%。

用法用量^[3]

靜脈滴注：1g/次，2次/d，對(duì)重癥、難治愈的感染可增量至4g/d。3～14天為1個(gè)療程。

用藥須知^[3]

①不良反應(yīng)主要為AST、ALT略有升高，白細(xì)胞粘連蛋白略有增加，其次是煩悶、惡心、輕微頭痛、低血壓、休克反應(yīng)等。個(gè)別患者出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多。極少數(shù)患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、凝血因子Ⅱ下降，以及白細(xì)胞暫時(shí)減少癥狀。②對(duì)本品過(guò)敏者禁用。③嚴(yán)重腎功能障礙的患者體內(nèi)血藥濃度比腎功能輕微或中度障礙患者體內(nèi)血藥濃度下降緩慢。④本品具有很好的透析性質(zhì)。

主要參考資料

[1] 第四代頭孢菌素新品種：頭孢噻利

[2] CN201110310377.3一種硫酸頭孢噻利的合成方法

[3] 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)手冊(cè)