阿帕魯胺(Apalutamide)是由美國(guó)加利福尼亞大學(xué)研制的一種雄激素受體(AR)抑制劑，該藥于2009年被授權(quán)給了美國(guó)Aragon制藥公司。2018年2月，阿帕魯胺獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)。

阿帕魯胺屬于第二代高選擇性雄激素受體拮抗劑，與雄激素受體的親和力是第一代雄激素受體拮抗劑的5倍以上。一項(xiàng)涉及1207例非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌患者的Ⅲ期研究證明阿帕魯胺較安慰劑能顯著延長(zhǎng)患者的無轉(zhuǎn)移生存期（40.5 vs 16.2個(gè)月）。2018/2/14，阿帕魯胺獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性（前列腺癌細(xì)胞未擴(kuò)散）去勢(shì)抵抗（激素治療后疾病仍進(jìn)展）的前列腺癌。
2019年9月6日，阿帕魯胺正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的藥物。由于阿比特龍只是用于治療轉(zhuǎn)移性的去勢(shì)抵抗前列腺癌，而且恒瑞、正大天晴的阿比特龍仿制藥在國(guó)內(nèi)相繼上市，阿帕魯胺將為強(qiáng)生的前列腺癌業(yè)務(wù)提供新動(dòng)力。ARN-509是一種選擇性的，競(jìng)爭(zhēng)性的androgen receptor抑制劑，IC50為16 nM，有效治療前列腺癌。Phase 3。在LNCaP/AR 前列腺癌細(xì)胞系中ARN-509 (< 10 μM)抑制雄激素介導(dǎo)的13種內(nèi)源基因mRNA表達(dá)水平的誘導(dǎo)或抑制，包括PSA和TMPRSS2 。 ARN-509 (< 10 μM) 抑制LNCaP/AR 前列腺癌細(xì)胞系中R1881 (30 pM) 的增殖效果。在表達(dá)AR-EYFP 的LNCaP 細(xì)胞中ARN-509 (10 μM) 會(huì)破壞 AR 的核定位因此會(huì)使與雄激素響應(yīng)元件結(jié)合的AR濃度下降。10 μM ARN-509 可以有效的與1 nM R1881競(jìng)爭(zhēng)從而 阻止AR 結(jié)合啟動(dòng)子區(qū)域。在表達(dá)VP16-AR融合蛋白的Hep-G2細(xì)胞以及ARE 驅(qū)使的熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)中ARN-509會(huì)抑制R1881誘導(dǎo)的 VP16-AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄水平， IC50 為0.2 μM在攜帶LNCaP/AR-luc 異種移植腫瘤的雄性閹割后的免疫缺陷小鼠模型中ARN-509 (10 mg/kg/天, 口服) 會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)，表現(xiàn)為增殖率下降和凋亡率上升。對(duì)于攜帶LNCaP/AR-luc 異種移植腫瘤的雄性閹割后的免疫缺陷小鼠ARN-509在30 mg/kg/天劑量時(shí)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制的效果最好，抑制作用具有劑量依賴特性。用10 mg/kg/天劑量的 ARN-509處理 28 天，可以使 缺少腺體分泌活性的前列腺重量減輕3倍，使成年雄狗的睪丸重量下降1.7倍。 ARN-509 (10 mg/kg/天, 口服) 會(huì)抑制成年雄狗前列腺組織的細(xì)胞增殖 。在24例已經(jīng)接受了前期治療的帶有轉(zhuǎn)移性CRPC 病人中ARN-509是安全的，耐受性良好，血藥峰值出現(xiàn)在用藥后2 到 3 小時(shí)。 在帶有轉(zhuǎn)移性CRPC 病人中ARN-509在 30 到 300 mg劑量范圍內(nèi)會(huì)導(dǎo)致PSA的持續(xù)下降 。 在閹割抗前列腺癌小鼠模型中ARN-509 具有很強(qiáng)的抗癌癥活性并能誘導(dǎo)治療完成后長(zhǎng)時(shí)間的癥狀緩解Apalutamide (ARN-509)是一種選擇性的，競(jìng)爭(zhēng)性androgen receptor抑制劑，無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為16 nM，對(duì)前列腺癌的治療有效。Phase 3。

Target	Value
Androgen Receptor (Cell-free assay)	16 nM

在LNCaP/AR 前列腺癌細(xì)胞系中ARN-509 (< 10 μM)抑制雄激素介導(dǎo)的13種內(nèi)源基因mRNA表達(dá)水平的誘導(dǎo)或抑制，包括PSA和TMPRSS2 。 ARN-509 (< 10 μM) 抑制LNCaP/AR 前列腺癌細(xì)胞系中R1881 (30 pM) 的增殖效果。在表達(dá)AR-EYFP 的LNCaP 細(xì)胞中ARN-509 (10 μM) 會(huì)破壞 AR 的核定位因此會(huì)使與雄激素響應(yīng)元件結(jié)合的AR濃度下降。10 μM ARN-509 可以有效的與1 nM R1881競(jìng)爭(zhēng)從而 阻止AR 結(jié)合啟動(dòng)子區(qū)域。在表達(dá)VP16-AR融合蛋白的Hep-G2細(xì)胞以及ARE 驅(qū)使的熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)中ARN-509會(huì)抑制R1881誘導(dǎo)的 VP16-AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄水平， IC50 為0.2 μM

在攜帶LNCaP/AR-luc 異種移植腫瘤的雄性閹割后的免疫缺陷小鼠模型中ARN-509 (10 mg/kg/天, 口服) 會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)，表現(xiàn)為增殖率下降和凋亡率上升。對(duì)于攜帶LNCaP/AR-luc 異種移植腫瘤的雄性閹割后的免疫缺陷小鼠ARN-509在30 mg/kg/天劑量時(shí)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制的效果最好，抑制作用具有劑量依賴特性。用10 mg/kg/天劑量的 ARN-509處理 28 天，可以使 缺少腺體分泌活性的前列腺重量減輕3倍，使成年雄狗的睪丸重量下降1.7倍。 ARN-509 (10 mg/kg/天, 口服) 會(huì)抑制成年雄狗前列腺組織的細(xì)胞增殖 。在24例已經(jīng)接受了前期治療的帶有轉(zhuǎn)移性CRPC 病人中ARN-509是安全的，耐受性良好，血藥峰值出現(xiàn)在用藥后2 到 3 小時(shí)。 在帶有轉(zhuǎn)移性CRPC 病人中ARN-509在 30 到 300 mg劑量范圍內(nèi)會(huì)導(dǎo)致PSA的持續(xù)下降 。 在閹割抗前列腺癌小鼠模型中ARN-509 具有很強(qiáng)的抗癌癥活性并能誘導(dǎo)治療完成后長(zhǎng)時(shí)間的癥狀緩解