108-69-0

60481-36-9

1. 在5.0 L的四頸圓底燒瓶中加入2220.0 mL鹽酸，安裝機械攪拌器、溫度計插口和冷凝器。 2. 在25-35℃下，向燒瓶中加入200.0 g（1.65 mol）1-氨基-3,5-二甲苯，攪拌20分鐘。 3. 將反應混合物冷卻至-5至0℃。 4. 在0-5℃下，將120.0 g（1.74 mol）亞硝酸鈉溶于1060.0 mL去離子水中，制備亞硝酸鈉溶液，并冷卻至0-5℃。 5. 將亞硝酸鈉溶液緩慢加入反應混合物中，保持溫度在-5至0℃，反應60-90分鐘。 6. 在10.0 L的四頸圓底燒瓶中加入740.0 mL鹽酸，安裝機械攪拌器、溫度計插口和冷凝器。 7. 加入746.0 g（3.30 mol）氯化亞錫二水合物，在25-35℃下攪拌30-45分鐘。 8. 將反應混合物冷卻至-5至0℃。 9. 將重氮化溶液在-5至0℃下緩慢加入氯化亞錫溶液中，耗時150-180分鐘。 10. 保持反應混合物在-5至0℃下30-45分鐘。 11. 將反應混合物溫度升至25-35℃，保持90-120分鐘。 12. 過濾收集固體，用200.0 mL水洗滌。 13. 將固體在55-60℃下真空干燥。 14. 在2.0 L的四頸圓底燒瓶中加入1000.0 mL乙醇和粗產物，安裝機械攪拌器、加熱套和冷凝器。 15. 加熱至回流，保持30-45分鐘。 16. 加入20.0 g活性炭，繼續(xù)回流30-45分鐘。 17. 過濾去除活性炭，用200.0 mL乙醇洗滌。 18. 收集濾液，在不超過60℃下真空蒸餾去除乙醇。 19. 冷卻至25-35℃，釋放真空。 20. 加入800.0 mL異丙醚，保持25-35℃下45-60分鐘，然后冷卻至0-5℃。 21. 在0-5℃下保持45-60分鐘，過濾收集固體，用200.0 mL異丙醚洗滌。 22. 將固體在45-50℃下真空干燥至恒重。 23. 產物干重：243.0 g（產率85.22%），HPLC純度：99.6%，3,5-二甲基含量：0.13%。 24. 光譜數(shù)據：FT-IR（KBr，cm^-1）：3237, 3118, 3008, 2919, 2662, 1608, 1588, 1577, 1533, 1518, 1308, 1276, 1159, 1061, 684。400 MHz 1H NMR（DMSO-d6）：δ 2.20（s, 2-CH3），2.49（s, NH2），6.58（s, Ar-Ha, Hb, Hc），8.10（br, NH），10.09（br, HCl）。13C NMR δ：21.11（2C），112.33（2C），123.02（1C），137.98（2C），145.56（1C）。質譜：137.26 [M+H]+, -HCl, 121.20 [M-NH2]+。

參考文獻：

[1] Patent: US2010/298351, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 31

[2] Patent: US4801326, 1989, A

[3] Angewandte Chemie - International Edition, 2014, vol. 53, # 20, p. 5202 - 5205

[4] Angew. Chem., 2014, vol. 126, # 20, p. 5303 - 5306,4

[5] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 156, p. 137 - 147