苯烯莫德（商品名為Vtama），也稱為GSK2894512，是由GlaxoSmithKline發(fā)現(xiàn)并由Dermavant Sciences（Riovant Sciences的子公司）于2020年獲得許可的。Tapinarof是一種首創(chuàng)的、局部使用的芳烴烴受體（AhR）激動(dòng)劑，已獲批準(zhǔn)用于治療成人斑塊狀銀屑病。

苯烯莫德的合成首先是肉桂醛（14.1）和酮14.2的Aldol縮合，生成α、β、γ、δ-不飽和酮14.3。肉桂醛（14.1）通過(guò)邁克爾加入丙二酸二乙酯得到了酮14.4，收率為62%。水解14.4 得到丙二酸衍生物14.5。在高溫下用堿處理14.5，可誘導(dǎo)丙二酸分子發(fā)生脫羧反應(yīng)。隨后在酸的介導(dǎo)下形成甲酯，再經(jīng)過(guò)克萊森縮合反應(yīng)，得到環(huán)狀雙酮14.6，三個(gè)步驟的產(chǎn)率為79%。用 1,3-二氯-5,5-二甲基海因（DCDMH）對(duì)14.6進(jìn)行氯化處理，得到了非對(duì)映異構(gòu)體混合物的倒數(shù)第二種中間體14.7，收率為96%。用四乙基氯化銨處理環(huán)狀氯二酮14.7，得到苯烯莫德14，收率為86%。

苯烯莫德(benvitimod)是一種小分子芪類化合物，化學(xué)名為5-(2-苯乙烯基)-2-異丙基-1，3-苯二酚。它最初從一種土壤線蟲(chóng)(Heterorhabditis sp.)的共生菌( photorhabdus iuminescence) 的代謝產(chǎn)物中分離出來(lái)，現(xiàn)已人工合成。它能顯著抑制多個(gè)炎性細(xì)胞因子如γ干擾素(IFN-γ) 、白介素-2(IL-2) 、腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 的表達(dá)，抑制白三烯B4(LTB4) 對(duì)外周血單核細(xì)胞(PBMC) 的趨化，并能抑制T細(xì)胞的活化及浸潤(rùn)，同時(shí)還具有一定的抗炎作用。T細(xì)胞活化在多種自身免疫性疾病，特別是皮膚病的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。
在臨床上，它最早用于銀屑病和特應(yīng)性皮炎的治療。在國(guó)外進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示：苯烯莫德乳膏對(duì)特應(yīng)性皮炎及銀屑病有較好的療效和安全性。在國(guó)內(nèi)，苯烯莫德乳膏作為1.1類的新藥進(jìn)行了Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示其對(duì)斑塊型銀屑病具有良好的有效性及安全性。
同時(shí)，在臨床試驗(yàn)中研究者觀察到部分患者外用苯烯莫德乳膏后用藥部位出現(xiàn)明顯的色素沉著。這一現(xiàn)象提示：它有可能成為白癜風(fēng)治療的潛在藥物。盡管白癜風(fēng)的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，但CD8+的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞參與的免疫應(yīng)答在黑素細(xì)胞的破壞中發(fā)揮重要作用。各種炎癥因子如TNF-α，IL-2等也參與其中，這一點(diǎn)與銀屑病和特應(yīng)性皮炎類似。因此，使用苯烯莫德治療白癜風(fēng)有一定的理論基礎(chǔ)。
以上信息是由Chemicalbook的東方編輯整理。（2016-02-01)

圖1為苯烯莫德的結(jié)構(gòu)式苯烯莫德，用于治療皮膚炎與牛皮癬，最初由Welichem Biotech開(kāi)發(fā)，后授權(quán)給施泰福（葛蘭素史克子公司）和天濟(jì)藥業(yè)，2016年12月提交新藥上市申請(qǐng)（化藥1類），2018年7月，葛蘭素史克與Roivant子公司Dermavant Sciences簽署購(gòu)買(mǎi)苯烯莫德的協(xié)議，交易完成后，Dermavant Sciences會(huì)獲得除中國(guó)外全球開(kāi)發(fā)苯烯莫德的權(quán)利。Tapinarof (GSK2894512, Benvitimod, WBI 1001, DHPS, DMVT 505) 是一種 aryl hydrocarbon receptor (AhR) 的天然激動(dòng)劑，可誘導(dǎo)永生化角質(zhì)形成細(xì)胞(HaCaT)中AhR的核易位，EC50值為0.16 nM。Tapinarof 可以以劑量依賴的方式誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞的凋亡，其IC50值為5.2 μM。

Target	Value
AhR (in immortalized keratinocytes)	0.16 nM(EC50)
apoptosis (in CD4+ T cells)	5.2 μM