洛匹那韋，化學(xué)名稱為(2S)-N-[(2R,4S,5S)-5-[[2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰]氨基]-4-羥基-1,6-二苯基-己-2-基]-3-甲基-2-(2-氧代-1,3-二氮雜環(huán)己-1-基)丁酰胺，是雅培公司基于利托那韋設(shè)計(jì)改進(jìn)的新一代HIV蛋白酶抑制劑。可用于生化實(shí)驗(yàn)，合成實(shí)驗(yàn)等試驗(yàn)。洛匹那韋（Lopinavir）是一種有效的HIV protease（HIV蛋白酶）抑制劑， Ki為1.3 pM。Lopinavir與突變型 HIV 蛋白酶(V82A, V82F 和 V82T)結(jié)合，Ki分別為4.9 pM, 3.7 pM和 3.6 pM。0.5 nM Lopinavir抑制93％野生型HIV蛋白酶活性。Lopinavir作用于MT4細(xì)胞，在有或無50% HS存在時(shí)，Lopinavir抑制HIV蛋白酶活性，EC50 分別為 102 nM 和17 nM。洛匹那韋/利托那韋片是洛匹那韋與利托那韋兩個(gè)藥物的復(fù)方制劑，兩者都是病毒反轉(zhuǎn)錄抑制劑，其中洛匹那韋為主藥，通過和病毒蛋白酶結(jié)合使得產(chǎn)生的病毒顆粒不成熟且無傳染性；而利托那韋可抑制肝臟對(duì)洛匹那韋的代謝，從而提高洛匹那韋血藥濃度，發(fā)揮協(xié)同作用。
國家衛(wèi)健委辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局辦公室在2020年1月27日發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第四版）中指出，在抗新型冠狀病毒治療中可試用洛匹那韋/利托那韋等藥物治療。
洛匹那韋（Lopinavir）和利托那韋（Ritonavir）均為蛋白酶抑制劑類抗艾滋病藥物，通過阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，產(chǎn)生未成熟、無感染力的病毒顆粒，達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用。

由于腸上皮細(xì)胞管腔表面高表達(dá)的P-gp和MRP2介導(dǎo)的外排泵作用、肝臟中CYP3A4酶的廣泛代謝作用，以及洛匹那韋本身較低的水溶性（40 mg/mL），洛匹那韋的口服生物利用度較差。外排泵作用與細(xì)胞排出異物和毒性分子有關(guān)，因此若將提高洛匹那韋生物利用度的策略著眼于抑制外排泵正常生理功能上，則有可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
利托那韋不僅是蛋白酶抑制劑，而且對(duì)CYP450酶（CYP3A4是其同工酶）有較強(qiáng)的抑制作用，用小劑量的利托那韋與洛匹那韋競爭性結(jié)合CYP3A4，可以延緩洛匹那韋的代謝，提高洛匹那韋的生物利用度，增強(qiáng)臨床效力。
雅培公司曾開發(fā)過洛匹那韋與利托那韋的復(fù)方制劑，其組成為1個(gè)單位劑量的洛匹那韋和1/4劑量的利托那韋。該制劑2000年被FDA批準(zhǔn)在美國上市，2007年獲批在中國上市，商品名為克力芝（Kaletra），臨床上主要用于治療艾滋病。洛匹那韋是艾滋病病毒蛋白酶抑制劑，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。用于成人和6個(gè)月以上兒科病人HIV-1感染的治療。

Target	Value
HIV protease (Cell-free assay)	1.3 pM(Ki)

Lopinavir與突變型 HIV 蛋白酶(V82A, V82F 和 V82T)結(jié)合，K _i 分別為4.9 pM, 3.7 pM和 3.6 pM。0.5 nM Lopinavir抑制93％野生型HIV蛋白酶活性。Lopinavir作用于MT4細(xì)胞，在有或無50% HS存在時(shí)，Lopinavir抑制HIV蛋白酶活性，EC50 分別為 102 nM 和17 nM。Lopinavir在肝微粒中轉(zhuǎn)換成一些代謝物，初級(jí)代謝物為M-3和M-4，這種作用具有NADPH依賴性。 Lopinavir 是有效的Rh123抑制劑，作用于 Caco-2細(xì)胞層，IC50為1.7 mM。Lopinavir 處理LS 180V 細(xì)胞72小時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Rh123含量降低。Lopinavir作用于LS 180V 細(xì)胞，誘導(dǎo)P-糖蛋白免疫反應(yīng)性蛋白和信使RNA水平。 Lopinavir 抑制 C 亞型克隆 C6，IC50為9.4 nM。 Lopinavir作用于人肝微粒體，抑制CYP3A，IC50 為 7.3 mM，也微弱抑制人類CYP1A2，2B6，2C9，2C19，2D6。

Lopinavir 按10 mg/kg劑量口服給藥大鼠，Cmax為 0.8 μg/mL，口服生物有效性為25%。

以N-[(1S,2S,4S)-4-氨基-2-羥基-5-苯基-1-(苯甲基)戊基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺和(S)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酸為原料合成(S)-N-((2S,4S,5S)-5-(2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺基)-4-羥基-1,6-二苯基己-2-基)-3-甲基-2-(2-氧代四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺的一般步驟如下：將20.0g（0.1mol）(2S)-(1-四氫嘧啶-2-酮)-3-甲基丁酸和100mL二氯甲烷加入反應(yīng)燒瓶中。將混合物置于冰水浴中，控制溫度低于10℃。緩慢滴加13.9g（0.11mol）亞硫酰氯至反應(yīng)溶液中。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物在0至10℃下攪拌1小時(shí)，隨后回流1小時(shí)，得到(2S)-(1-四氫嘧啶-2-酮)-3-甲基丁酰氯的反應(yīng)溶液。將反應(yīng)溶液冷卻至0-20℃，加入25.3g（0.25mol）三乙胺，繼續(xù)在冰水浴中控制溫度低于10℃。隨后，加入42.4g（0.095mol）N-[(1S,2S,4S)-4-氨基-2-羥基-5-苯基-1-(苯甲基)戊基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺至反應(yīng)溶液中。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物在0~10℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下反應(yīng)4小時(shí)，得到洛匹那韋的反應(yīng)溶液。向洛匹那韋反應(yīng)溶液中加入50g 10%碳酸氫鈉溶液，攪拌1小時(shí)后分層。隨后，用50g 50%氯化鈉溶液和50g純水洗滌反應(yīng)液，分層后，在減壓下濃縮得到油狀物質(zhì)。向油狀物質(zhì)中加入300mL乙酸乙酯和300mL正庚烷，將混合物加熱回流后冷卻至20℃至25℃，攪拌1小時(shí)。然后，將混合物冷卻至10℃并攪拌2小時(shí)，過濾，濾餅在50℃下真空干燥12小時(shí)，得到53.7g洛匹那韋成品，產(chǎn)率90.1%，HPLC純度≥99.5%。

參考文獻(xiàn)：

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