BMS-777607 (BMS 817378)是一種Met相關(guān)的抑制劑，作用于c-Met，Axl，Ron和Tyro3，在無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為3.9 nM，1.1 nM，1.8 nM和4.3 nM，作用于Met相關(guān)靶點(diǎn)比作用于Lck， VEGFR-2，和TrkA/B選擇性高40倍，比作用于其他受體和非受體激酶選擇性高500多倍。Phase 1/2。

Target	Value
Axl (Cell-free assay)	1.1 nM
RON (Cell-free assay)	1.8 nM
Met (Cell-free assay)	3.9 nM
Tyro3 (Cell-free assay)	4.3 nM
Mer (Cell-free assay)	14 nM

BMS-777607是ATP競(jìng)爭(zhēng)性Met激酶選擇性抑制劑，有效抑制c-Met自磷酸化，作用于GTL-16細(xì)胞裂解物， IC50為20 nM，且選擇性抑制Met驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞系如GTL-16細(xì)胞系, H1993和 U87增殖。 BMS-777607 作用于DU145前列腺癌細(xì)胞，抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (HGF)引起的c-Met自磷酸化， IC50<1 nM 。BMS 777607對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)作用效果不大，但是作用于PC-3 和DU145 細(xì)胞，抑制HGF誘導(dǎo)的細(xì)胞分散。BMS 777607作用于這兩種細(xì)胞，也抑制刺激的細(xì)胞遷移和入侵，IC50<0.1 μM，這種作用存在劑量依賴(lài)性。 BMS 777607(~10 μM)作用于高度轉(zhuǎn)移性鼠科KHT細(xì)胞2小時(shí)，有效清除自磷酸化的c-Met水平，IC50為10 nM，不影響全部 c-Met,導(dǎo)致下游信號(hào)分子包括 ERK, Akt, p70S6K 和 S6受抑制，這種作用存在劑量依賴(lài)性。納摩爾級(jí)BMS-777607(~1 μM)處理24小時(shí),有效抑制KHT細(xì)胞分散，活動(dòng)，和入侵，這與MET基因抑制相關(guān),適當(dāng)影響細(xì)胞增殖和集落形成。

BMS 777607按6.25-50 mg/kg劑量口服處理給藥攜帶GTL-16人類(lèi)移植瘤的無(wú)胸腺小鼠，明顯降低腫瘤體積，且沒(méi)有毒性。 BMS 777607按25 mg/kg劑量每天處理6-8周大的注射嚙齒類(lèi)纖維肉瘤KHT細(xì)胞的雌性C3H/HeJ小鼠，降低 KHT肺腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量,提高形態(tài)出血, 且明顯修復(fù)損害轉(zhuǎn)移表型，與對(duì)照組相比，沒(méi)有明顯毒性。BMS 777607按 10 mg/kg 低劑量處理，也適度但不顯著抑制肺結(jié)節(jié)形成。

以3-氯-4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺（1.2g，2.1mmol）為原料，在0℃下，將其溶解于乙酸乙酯（16mL）、乙腈（16mL）和水（8mL）的混合溶劑中。隨后，加入碘苯二乙酸酯（820mg，2.6mmol，Aldrich）。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾收集粗產(chǎn)物。固體用額外的乙酸乙酯洗滌。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，隨后在真空下濃縮。將沉淀物與濃縮后的濾液合并，通過(guò)硅膠快速色譜法（洗脫劑：2％甲醇/氯仿）進(jìn)行純化，得到目標(biāo)化合物N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酰胺（810mg，產(chǎn)率74％），為白色固體。產(chǎn)物經(jīng)1H NMR（DMSO-d6）和MS（ESI+）表征：1H NMR（DMSO-d6）δ10.57（s，1H），7.83-7.79（m，2H），7.67（d，1H，J = 5.6Hz），7.41-7.38（m，3H），7.36-7.22（m，3H），6.44（d，1H，J = 7.6Hz），6.36（br s，2H），5.86（d，1H，J = 6.0Hz），4.18（q，2H，J = 7.2Hz），1.23（t，3H，J = 7.2Hz）; MS（ESI +）m/z 513.09（M + H）+。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: US2008/114033, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 9

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, # 5, p. 1251 - 1254