鈣離子拮抗劑在臨床上作為治療冠心病、高血壓病、心絞痛、心律失常以及其他心血管系統(tǒng)疾病已經(jīng)取得諸多成果 。
地爾硫卓為非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的代表藥物，對心血管的作用介于苯烷胺類及二氫吡啶類之間，具有輕度的周圍血管擴(kuò)張作用并能增加冠脈及腎血流，已廣泛用于缺血性心臟病及高血壓的治療。在日本，歐洲及美國對其有效性都進(jìn)行了大量臨床研究。地爾硫通過作用于冠脈血管及末梢血管的血管平滑肌及房室結(jié)，抑制鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流入而顯示血管擴(kuò)張作用及延長房室結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間的作用，從而對高血壓、心律不齊、心絞痛有效。
目前地爾硫及其它房室結(jié)阻滯劑在大多數(shù)病人作為控制室率的一線藥物使用。其治療心率失常的機(jī)制為:通過抑制鈣離子內(nèi)流使4相自動(dòng)除極斜率下降，有抑制竇房結(jié)及房室結(jié)自律性抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性，但對房室旁路無明顯抑制作用；抑制心房電刺激引起的室上性快速心律不齊；此外尚有擴(kuò)血管及輕度負(fù)性肌力作用。
另外，地爾硫與利尿劑、β受體拮抗劑或利尿劑加β受體拮抗劑相比，對防治中風(fēng)、心肌梗死及其它心血管死亡一樣有效。地爾硫在降低心血管并發(fā)癥方面較二氫吡啶類鈣拮抗劑更有效。其可能機(jī)制為其逆轉(zhuǎn)左室肥厚的功能；地爾硫較二氫吡啶類鈣拮抗劑相比其交感興奮性較低，且沒有二氫吡啶類鈣拮抗劑常有的腿腫、臉紅等并發(fā)癥。地爾硫與噻嗪類利尿劑及β受體拮抗劑相比，其總死亡率及主要心血管事件發(fā)生率無明顯差異。鈣離子拮抗劑在臨床上作為治療冠心病、高血壓病、心絞痛、心律失常以及其他心血管系統(tǒng)疾病已經(jīng)取得諸多成果 。 地爾硫卓為非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的代表藥物，對心血管的作用介于苯烷胺類及二氫吡啶類之間，具有輕度的周圍血管擴(kuò)張作用并能增加冠脈及腎血流，已廣泛用于缺血性心臟病及高血壓的治療。在日本，歐洲及美國對其有效性都進(jìn)行了大量臨床研究。地爾硫通過作用于冠脈血管及末梢血管的血管平滑肌及房室結(jié)，抑制鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流入而顯示血管擴(kuò)張作用及延長房室結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間的作用，從而對高血壓、心律不齊、心絞痛有效。 目前地爾硫及其它房室結(jié)阻滯劑在大多數(shù)病人作為控制室率的一線藥物使用。其治療心率失常的機(jī)制為:通過抑制鈣離子內(nèi)流使4相自動(dòng)除極斜率下降，有抑制竇房結(jié)及房室結(jié)自律性抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性，但對房室旁路無明顯抑制作用；抑制心房電刺激引起的室上性快速心律不齊；此外尚有擴(kuò)血管及輕度負(fù)性肌力作用。 另外，地爾硫與利尿劑、β受體拮抗劑或利尿劑加β受體拮抗劑相比，對防治中風(fēng)、心肌梗死 及其它心血管死亡一樣有效。地爾硫在降低心血管并發(fā)癥方面較二氫吡啶類鈣拮抗劑更有效。其可能機(jī)制為其逆轉(zhuǎn)左室肥厚的功能 ；地爾硫較二氫吡啶類鈣拮抗劑相比其交感 興奮性 較低，且沒有二氫吡啶類鈣拮抗劑常有的腿腫、臉紅等并發(fā)癥。地爾硫與噻嗪類利尿劑及β受體拮抗劑相比，其總死亡率及主要心血管事件發(fā)生 率無明顯差異。 作為非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑的代表藥物，地爾硫卓能夠在動(dòng)作電位 2 相與慢鈣離子通道結(jié)合，防止鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)，使冠狀動(dòng)脈和外周血管明顯擴(kuò)張。地爾硫卓同時(shí)還可阻斷鉀離子外流和鈉離子內(nèi)流，延長房室結(jié)的有效不應(yīng)期。對動(dòng)脈血管有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用，降低周圍血管阻力故產(chǎn)生明顯的降壓作 用，可以消除冠脈血管痙攣，增加冠狀動(dòng)脈供血，改善心肌血供。此外對兒茶酚 胺、乙酰膽堿、組胺等血管活性物質(zhì)和血小板具有一定抑制作用 。 地爾硫卓作為一種選擇性非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑。 在治療心血管疾病方面應(yīng)用范圍較廣，療效較顯著。通過抑制鈣離子向末梢血管、冠狀血管平滑肌細(xì)胞及房室結(jié)細(xì)胞內(nèi)流而達(dá)到擴(kuò)張血管、松弛周圍動(dòng)脈血管的平滑肌，使外周血管阻力下降而發(fā)揮其降壓作用，臨床可用于各種性質(zhì)高血壓，尤其對高血壓急癥合并心律失常、心絞痛患者尤為適用，鈣通道阻滯對缺血性急性腎衰有防治作用，在高血壓患者中對腎臟有一定保護(hù)作用。缺點(diǎn)是地爾硫卓口服制劑的生物利用度比較低，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間較長，所以地爾硫卓口服制劑臨床主要用 于輕微高血壓患者及變異型心絞痛的治療。 地爾硫卓用于高血壓治療時(shí)，要求藥物起效迅速，短時(shí)間內(nèi)能夠達(dá)到治療目的，這樣才能確保患者靶器官的損害降到最低。而且持續(xù)時(shí)間短，停藥后作用消失快。因此應(yīng)該首選靜脈用藥，靜脈用藥可以精確調(diào)控。

藥理作用

地爾硫卓為鈣離子通道阻滯劑，可緩解心絞痛，可使血壓降低，有負(fù)性肌力作用，并可減慢竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)。

合成路線

乙基對甲氧基（I）在丙酮中與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)生成外消旋赤溴代醇（II），（II）用丁酸酐酯化，生成外消旋溴酯（III）。 （III）使用Candida cylindracea的脂肪酶動(dòng)力學(xué)拆分生成（S，S）-對映體，對映選擇性水解生成手性溴代醇（V），（V）中加入NaOMe生成環(huán)氧化物（VI）。（VI）與2-氨基苯硫酚（VII）縮合生成終產(chǎn)物地爾硫卓(VIII)，具體反應(yīng)過程如下：    

適應(yīng)癥

可用于治療室上性心律失常，心絞痛及老年人高血壓等

規(guī)格

注射用鹽酸鹽粉針劑：每支10mg，50mg。pH(5mg/mL)：3.7～4.1

用法用量

用法用量：
片劑，每次30 ～60毫克，每日3次，
靜注：初次為10mg，或按0.15～0.25mg/kg 計(jì)算劑量，臨用前用氯化鈉或葡萄糖注射液5～10mL 溶解稀釋，在3min 內(nèi)緩慢注射，15min 后可重復(fù)，也可按體重5～15μg/(kg•min)靜滴
適宜溶劑：
靜注：10mg 溶于注射用水或0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液5mL;靜滴：10～50mg 稀釋于5%～10%葡萄糖注射液250～500mL。
給藥速度：
靜注：1～3min;靜滴：1～4h，滴速5～15μg/(kg•min)。

穩(wěn)定性

注射用粉針劑應(yīng)在控溫的室溫下保存，并避免冷凍。配制好的注射液室溫下24h 內(nèi)保持穩(wěn)定。PVC 對本品有吸附作用，會(huì)引起本品的損失，尤其是pH 值中性或堿性時(shí)損失較大。

不良反應(yīng)

最常見的不良反應(yīng)有水腫、頭痛、惡心、眩暈、皮疹、無力等;應(yīng)用本品時(shí)急性肝損害為罕見情況

藥物相互作用

與β腎上腺素受體阻斷藥應(yīng)避免在同時(shí)或相近的時(shí)間內(nèi)給予

注意事項(xiàng)

1.兒童應(yīng)用本品安全性和有效性尚未確定。本品在肝內(nèi)代謝由腎和膽汁排泄，長期給藥應(yīng)定期實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測
2.竇性心動(dòng)過緩、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全者禁用，孕婦及對本藥過敏者禁用，Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯、哺乳期婦女慎用。
3.靜注僅用于室上性心動(dòng)過速、快速型房顫，宜在心電監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。
4.本品禁止與β受體阻滯劑同用。
5.本品緩釋片宜吞服

禁忌

孕婦以及病竇綜合征、室性心動(dòng)過速、嚴(yán)重心衰、Ⅱ或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯(安裝心室起搏器則例外)、血壓<90mmHg、急性心肌梗死和肺充血患者及對本品過敏者禁用，新生兒禁用含苯甲醇的注射劑。肝腎功能受損患者慎用。

診斷要點(diǎn)

中毒表現(xiàn)：
1. 心動(dòng)過緩，心率<40次/分鐘，竇性停搏，Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯。
2. 加重或誘發(fā)心功能不全，心衰、肺水腫可致死。
3. 暈厥、昏睡、昏迷。
4. 黃疸，肝腫大，血清轉(zhuǎn)氨酶升高。
5. 白細(xì)胞減少，血小板減少。
6. 剝脫性皮炎、膿瘡性皮炎。

處理原則

1. 誤服大量時(shí)，立即催吐、洗胃，導(dǎo)瀉處理。
2. 10%氯化鈣10ml加入葡萄糖液20ml內(nèi)，緩慢靜注，隨后每小時(shí)應(yīng)給20～50mg/kg 持續(xù)靜滴，在用藥后30分鐘及以后每2小時(shí)測1次血鈣，使血鈣濃度維持在2mmol/L。
3. 心動(dòng)過緩或高度房室傳導(dǎo)阻滯時(shí)，應(yīng)用阿托品、異丙腎上腺素;必要時(shí)可安裝臨時(shí)心臟起搏器。
4. 心功能不全者，應(yīng)限制輸液速度，可應(yīng)用異丙腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺和利尿劑等。
5. 低血壓，可給予多巴胺或去甲腎上腺素等。
6. 其他對癥治療

相關(guān)藥物簡介

胺碘酮：
胺碘酮，英文名稱Cordarone，是目前應(yīng)用最廣泛的一個(gè)抗心律失常藥物，它屬Ⅲ 類作用為主的多通道阻滯劑，能終止各種室上性和室性快速心律失常，無論對自律性增加、觸發(fā)活性或折返激動(dòng)都有效。因其促心律失常作用小、不影響室內(nèi)傳導(dǎo)、無負(fù)性肌力反應(yīng)、不增加起搏閾值、有良好的抗顫作用，所以主要用于各種器質(zhì)性心臟病、 急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌肥厚、左室功能不全、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯中抗快速的心律失常。胺碘酮可作為有癥狀性房顫伴左室功能不全或慢性心衰的一線治療，可用于導(dǎo)致心臟驟停的惡性心律失常及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的室速，此外也可作為ICD的輔助用藥，減少放電次數(shù)。心臟外科圍手術(shù)期可預(yù)防性應(yīng)用胺碘酮。胺碘酮合用β受體阻滯劑可有效控制電風(fēng)暴。
胺碘酮是呋喃類結(jié)構(gòu)含碘化合物，因此慢性應(yīng)用可誘發(fā)甲減或甲亢，也能引 起肺纖維化等心外副作用，因此應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并在應(yīng)用中加強(qiáng)隨訪。急性靜脈應(yīng)用中可出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過緩、靜脈炎，因此需有心電和血壓監(jiān)護(hù)，并選用大靜脈滴注。

主要參考資料

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[6]軒宇鵬編著. 冠心病百科大全.西安：陜西科學(xué)技術(shù)出版社.2010.第190頁.
[7]中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì), 胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南工作組. 胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南(2008). 中國心臟起搏與心電生理雜志，2008，22(5):377-385.

用途 

醫(yī)藥中間體