鈣離子拮抗劑在臨床上作為治療冠心病、高血壓病、心絞痛、心律失常以及其他心血管系統(tǒng)疾病已經取得諸多成果 。
地爾硫卓為非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的代表藥物，對心血管的作用介于苯烷胺類及二氫吡啶類之間，具有輕度的周圍血管擴張作用并能增加冠脈及腎血流，已廣泛用于缺血性心臟病及高血壓的治療。在日本，歐洲及美國對其有效性都進行了大量臨床研究。地爾硫通過作用于冠脈血管及末梢血管的血管平滑肌及房室結，抑制鈣離子向細胞內流入而顯示血管擴張作用及延長房室結傳導時間的作用，從而對高血壓、心律不齊、心絞痛有效。
目前地爾硫及其它房室結阻滯劑在大多數病人作為控制室率的一線藥物使用。其治療心率失常的機制為:通過抑制鈣離子內流使4相自動除極斜率下降，有抑制竇房結及房室結自律性抑制房室結傳導性，但對房室旁路無明顯抑制作用；抑制心房電刺激引起的室上性快速心律不齊；此外尚有擴血管及輕度負性肌力作用。
另外，地爾硫與利尿劑、β受體拮抗劑或利尿劑加β受體拮抗劑相比，對防治中風、心肌梗死及其它心血管死亡一樣有效。地爾硫在降低心血管并發(fā)癥方面較二氫吡啶類鈣拮抗劑更有效。其可能機制為其逆轉左室肥厚的功能；地爾硫較二氫吡啶類鈣拮抗劑相比其交感興奮性較低，且沒有二氫吡啶類鈣拮抗劑常有的腿腫、臉紅等并發(fā)癥。地爾硫與噻嗪類利尿劑及β受體拮抗劑相比，其總死亡率及主要心血管事件發(fā)生率無明顯差異。鈣離子拮抗劑在臨床上作為治療冠心病、高血壓病、心絞痛、心律失常以及其他心血管系統(tǒng)疾病已經取得諸多成果 。 地爾硫卓為非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的代表藥物，對心血管的作用介于苯烷胺類及二氫吡啶類之間，具有輕度的周圍血管擴張作用并能增加冠脈及腎血流，已廣泛用于缺血性心臟病及高血壓的治療。在日本，歐洲及美國對其有效性都進行了大量臨床研究。地爾硫通過作用于冠脈血管及末梢血管的血管平滑肌及房室結，抑制鈣離子向細胞內流入而顯示血管擴張作用及延長房室結傳導時間的作用，從而對高血壓、心律不齊、心絞痛有效。 目前地爾硫及其它房室結阻滯劑在大多數病人作為控制室率的一線藥物使用。其治療心率失常的機制為:通過抑制鈣離子內流使4相自動除極斜率下降，有抑制竇房結及房室結自律性抑制房室結傳導性，但對房室旁路無明顯抑制作用；抑制心房電刺激引起的室上性快速心律不齊；此外尚有擴血管及輕度負性肌力作用。 另外，地爾硫與利尿劑、β受體拮抗劑或利尿劑加β受體拮抗劑相比，對防治中風、心肌梗死 及其它心血管死亡一樣有效。地爾硫在降低心血管并發(fā)癥方面較二氫吡啶類鈣拮抗劑更有效。其可能機制為其逆轉左室肥厚的功能 ；地爾硫較二氫吡啶類鈣拮抗劑相比其交感 興奮性 較低，且沒有二氫吡啶類鈣拮抗劑常有的腿腫、臉紅等并發(fā)癥。地爾硫與噻嗪類利尿劑及β受體拮抗劑相比，其總死亡率及主要心血管事件發(fā)生 率無明顯差異。 作為非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑的代表藥物，地爾硫卓能夠在動作電位 2 相與慢鈣離子通道結合，防止鈣離子向細胞內流動，使冠狀動脈和外周血管明顯擴張。地爾硫卓同時還可阻斷鉀離子外流和鈉離子內流，延長房室結的有效不應期。對動脈血管有較強的擴張作用，降低周圍血管阻力故產生明顯的降壓作 用，可以消除冠脈血管痙攣，增加冠狀動脈供血，改善心肌血供。此外對兒茶酚 胺、乙酰膽堿、組胺等血管活性物質和血小板具有一定抑制作用 。 地爾硫卓作為一種選擇性非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑。 在治療心血管疾病方面應用范圍較廣，療效較顯著。通過抑制鈣離子向末梢血管、冠狀血管平滑肌細胞及房室結細胞內流而達到擴張血管、松弛周圍動脈血管的平滑肌，使外周血管阻力下降而發(fā)揮其降壓作用，臨床可用于各種性質高血壓，尤其對高血壓急癥合并心律失常、心絞痛患者尤為適用，鈣通道阻滯對缺血性急性腎衰有防治作用，在高血壓患者中對腎臟有一定保護作用。缺點是地爾硫卓口服制劑的生物利用度比較低，血藥濃度達峰時間較長，所以地爾硫卓口服制劑臨床主要用 于輕微高血壓患者及變異型心絞痛的治療。 地爾硫卓用于高血壓治療時，要求藥物起效迅速，短時間內能夠達到治療目的，這樣才能確?；颊甙衅鞴俚膿p害降到最低。而且持續(xù)時間短，停藥后作用消失快。因此應該首選靜脈用藥，靜脈用藥可以精確調控。

藥理作用

地爾硫卓為鈣離子通道阻滯劑，可緩解心絞痛，可使血壓降低，有負性肌力作用，并可減慢竇房結和房室結的傳導。

合成路線

乙基對甲氧基（I）在丙酮中與N-溴代琥珀酰亞胺反應生成外消旋赤溴代醇（II），（II）用丁酸酐酯化，生成外消旋溴酯（III）。 （III）使用Candida cylindracea的脂肪酶動力學拆分生成（S，S）-對映體，對映選擇性水解生成手性溴代醇（V），（V）中加入NaOMe生成環(huán)氧化物（VI）。（VI）與2-氨基苯硫酚（VII）縮合生成終產物地爾硫卓(VIII)，具體反應過程如下：    

適應癥

可用于治療室上性心律失常，心絞痛及老年人高血壓等

規(guī)格

注射用鹽酸鹽粉針劑：每支10mg，50mg。pH(5mg/mL)：3.7～4.1

用法用量

用法用量：
片劑，每次30 ～60毫克，每日3次，
靜注：初次為10mg，或按0.15～0.25mg/kg 計算劑量，臨用前用氯化鈉或葡萄糖注射液5～10mL 溶解稀釋，在3min 內緩慢注射，15min 后可重復，也可按體重5～15μg/(kg•min)靜滴
適宜溶劑：
靜注：10mg 溶于注射用水或0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液5mL;靜滴：10～50mg 稀釋于5%～10%葡萄糖注射液250～500mL。
給藥速度：
靜注：1～3min;靜滴：1～4h，滴速5～15μg/(kg•min)。

穩(wěn)定性

注射用粉針劑應在控溫的室溫下保存，并避免冷凍。配制好的注射液室溫下24h 內保持穩(wěn)定。PVC 對本品有吸附作用，會引起本品的損失，尤其是pH 值中性或堿性時損失較大。

不良反應

最常見的不良反應有水腫、頭痛、惡心、眩暈、皮疹、無力等;應用本品時急性肝損害為罕見情況

藥物相互作用

與β腎上腺素受體阻斷藥應避免在同時或相近的時間內給予

注意事項

1.兒童應用本品安全性和有效性尚未確定。本品在肝內代謝由腎和膽汁排泄，長期給藥應定期實驗室監(jiān)測
2.竇性心動過緩、Ⅱ度以上房室傳導阻滯、心功能不全者禁用，孕婦及對本藥過敏者禁用，Ⅰ度房室傳導阻滯、哺乳期婦女慎用。
3.靜注僅用于室上性心動過速、快速型房顫，宜在心電監(jiān)護下進行。
4.本品禁止與β受體阻滯劑同用。
5.本品緩釋片宜吞服

禁忌

孕婦以及病竇綜合征、室性心動過速、嚴重心衰、Ⅱ或Ⅲ度房室傳導阻滯(安裝心室起搏器則例外)、血壓<90mmHg、急性心肌梗死和肺充血患者及對本品過敏者禁用，新生兒禁用含苯甲醇的注射劑。肝腎功能受損患者慎用。

診斷要點

中毒表現：
1. 心動過緩，心率<40次/分鐘，竇性停搏，Ⅲ°房室傳導阻滯。
2. 加重或誘發(fā)心功能不全，心衰、肺水腫可致死。
3. 暈厥、昏睡、昏迷。
4. 黃疸，肝腫大，血清轉氨酶升高。
5. 白細胞減少，血小板減少。
6. 剝脫性皮炎、膿瘡性皮炎。

處理原則

1. 誤服大量時，立即催吐、洗胃，導瀉處理。
2. 10%氯化鈣10ml加入葡萄糖液20ml內，緩慢靜注，隨后每小時應給20～50mg/kg 持續(xù)靜滴，在用藥后30分鐘及以后每2小時測1次血鈣，使血鈣濃度維持在2mmol/L。
3. 心動過緩或高度房室傳導阻滯時，應用阿托品、異丙腎上腺素;必要時可安裝臨時心臟起搏器。
4. 心功能不全者，應限制輸液速度，可應用異丙腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺和利尿劑等。
5. 低血壓，可給予多巴胺或去甲腎上腺素等。
6. 其他對癥治療

相關藥物簡介

胺碘酮：
胺碘酮，英文名稱Cordarone，是目前應用最廣泛的一個抗心律失常藥物，它屬Ⅲ 類作用為主的多通道阻滯劑，能終止各種室上性和室性快速心律失常，無論對自律性增加、觸發(fā)活性或折返激動都有效。因其促心律失常作用小、不影響室內傳導、無負性肌力反應、不增加起搏閾值、有良好的抗顫作用，所以主要用于各種器質性心臟病、 急性冠狀動脈綜合征、心肌肥厚、左室功能不全、室內傳導阻滯中抗快速的心律失常。胺碘酮可作為有癥狀性房顫伴左室功能不全或慢性心衰的一線治療，可用于導致心臟驟停的惡性心律失常及血流動力學穩(wěn)定的室速，此外也可作為ICD的輔助用藥，減少放電次數。心臟外科圍手術期可預防性應用胺碘酮。胺碘酮合用β受體阻滯劑可有效控制電風暴。
胺碘酮是呋喃類結構含碘化合物，因此慢性應用可誘發(fā)甲減或甲亢，也能引 起肺纖維化等心外副作用，因此應嚴格掌握適應證，并在應用中加強隨訪。急性靜脈應用中可出現低血壓、心動過緩、靜脈炎，因此需有心電和血壓監(jiān)護，并選用大靜脈滴注。

主要參考資料

[1]劉玉華等. 地爾硫卓的臨床作用. 《中華中西醫(yī)雜志》2004年第16期.
[2]高峰. 地爾硫卓治療高血壓急癥的臨床觀察. 中西醫(yī)結合心腦血管病雜志.  2011，9(3):376-377.
[3]唐鏡波 主編.452種注射劑安全應用與配伍.鄭州：河南科學技術出版社.2014.
[4]McCague, R.; Wang, S.; Taylor, S.J.C. (Celltech Group plc); Chiral arylpropionates and their use. WO 9413828.
[5]劉珍才主編.實用中毒急救數字手冊.天津：天津科學技術出版社.2009.
[6]軒宇鵬編著. 冠心病百科大全.西安：陜西科學技術出版社.2010.第190頁.
[7]中國生物醫(yī)學工程學會心律分會, 中華醫(yī)學會心血管病學分會, 胺碘酮抗心律失常治療應用指南工作組. 胺碘酮抗心律失常治療應用指南(2008). 中國心臟起搏與心電生理雜志，2008，22(5):377-385.

用途 

醫(yī)藥中間體