伊沙匹隆（Ixabepilone，Ixempra）是一種類似紫杉醇微管蛋白聚合和抑制微管解聚活性的埃坡霉素(epothilones)類抗腫瘤化療新藥，由施貴寶公司研發(fā)生產(chǎn)。2007年10月FDA批準(zhǔn)Ixempra單藥或與卡培他濱聯(lián)用用于治療蒽環(huán)類、紫杉烷衍生物和卡培他濱治療無效的轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)展的晚期乳腺癌。埃坡霉素(epothilones)：是一類十六元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，最早由Holfe和Reichenbach兩人在1992年從粘細(xì)菌Sorangium cellulosum種中分離得到，Ixabepilone（BMS-247550）是半合成epothilone β內(nèi)酰胺類似物，屬于新一代抗有絲分裂藥物，其作用機(jī)制與紫杉醇類藥物（taxanes）類似，可與微管蛋白結(jié)合導(dǎo)致癌細(xì)胞無法順利進(jìn)行有絲分裂，進(jìn)而使癌細(xì)胞產(chǎn)生凋亡，在抗腫瘤譜、抗腫瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均優(yōu)于紫杉醇。
伊沙匹隆是第一個埃博霉素類全新抗腫瘤藥物，可與微管蛋白結(jié)合而導(dǎo)致癌細(xì)胞不能順利進(jìn)行有絲分裂，最終使腫瘤細(xì)胞凋亡。伊沙匹隆具有全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)，與紫杉類具有不同的微管結(jié)合位點，因此具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。而且，伊沙匹隆對腫瘤耐藥機(jī)制易感性低。伊沙匹隆是一種微管抑制劑，與卡培他濱聯(lián)合用于蒽環(huán)類抗生素和紫杉烷治療失敗后的轉(zhuǎn)移或局部惡性乳腺癌；也可單獨用于蒽環(huán)類、紫杉烷和卡培他濱治療失敗后的轉(zhuǎn)移或局部惡性乳腺癌。伊沙匹隆是一種新型微管抑制劑類抗惡性腫瘤藥，是由Bristol-Myers Squibb（百時美施貴寶，BMS）公司開發(fā)的半合成埃博霉素 B 類似物，其作用機(jī)制與紫杉醇類藥物類似，即其具有微管穩(wěn)定作用。體外試驗結(jié)果表明，本品促進(jìn)微管聚合能力為紫杉醇的 2 倍，在極低濃度下即具有殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。更重要的是，伊沙匹隆對紫杉醇不敏感的病例或?qū)ψ仙即寄退幍牟±脖憩F(xiàn)出較好療效。CYP3A4 拮抗劑（酮康唑）可增加伊沙匹隆血藥濃度，故應(yīng)適當(dāng)減少伊沙匹隆用藥劑量。CYP3A4 誘導(dǎo)劑（地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布丁、苯巴比妥）可減少伊沙匹隆血藥濃度，治療時應(yīng)予以考慮。接受伊沙匹隆(40 mg·m-2)和卡培他濱(1000 mg·m-2)聯(lián)合治療的腫瘤患者，伊沙匹隆的 ρmax 降低 19%，卡培他濱的 ρmax 降低 27%；氟尿嘧啶的 AUC 增加 14%。Ixabepilone (BMS-247550, Azaepothilone B, BMS 247550-1, Ixempra, Aza-epothilone B)是一種具有口服活性的微管抑制劑。它與微管蛋白tubulin結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白聚合和微管穩(wěn)定，因此使細(xì)胞停留在細(xì)胞周期G2-M期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

Target	Value
microtubule(tubulin stabilising)

BMS-247550是一種高度有效的細(xì)胞毒素劑，能夠在低濃度下殺死癌細(xì)胞，在人類耐paclitaxel或?qū)aclitaxel不敏感的癌癥中仍然具有其抗腫瘤活性。

在體內(nèi)實驗中，在耐paclitaxel和paclitaxel敏感的腫瘤中，BMS-247550的抗腫瘤活性都比paclitaxel要更好。在研究中，BMS-247550在5種耐paclitaxel的腫瘤中都比paclitaxel更有效。對于三種對paclitaxel敏感的人類腫瘤異種移植模型中，BMS-247550與paclitaxel的抗腫瘤作用一樣。

伊沙匹隆的制備：向配備有攪拌子的250 mL三頸燒瓶中加入10.0 mL去離子水、10.0 mL丙酮和2.50 g NaHCO3。將混合物置于24℃水浴中，劇烈攪拌15分鐘。在減壓條件下（約50-100 mmHg），分三次向混合物中加入過氧單硫酸鉀（每次1.67 g），每次間隔10-15分鐘。通過蒸餾收集生成的DMDO，得到DMDO的丙酮溶液。在氮氣保護(hù)下，使用套管將DMDO溶液（10 mL）緩慢滴加到化合物Ia（61 mg，0.124 mmol）的無水二氯甲烷（2.0 mL）溶液中，同時保持反應(yīng)溫度在-78℃。隨后，將反應(yīng)混合物升溫至-50℃，繼續(xù)攪拌1.5小時。通過薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，確認(rèn)反應(yīng)完成后，在-50℃下加入二甲基硫醚（0.1 mL）以淬滅過量的DMDO。將混合物緩慢升溫至室溫，并在減壓下濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化（洗脫劑：乙酸乙酯/正庚烷=2:1），得到伊沙匹?。?7 mg，產(chǎn)率：42.8%）為無色油狀物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.43 (brs, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.77 (brs, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.48 (brs, 1H), 2.31-2.26 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.37 (m, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.16 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.98 (d, J = 8.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 220.8, 170.6, 165.0, 152.5, 138.0, 119.2, 116.0, 75.2, 73.6, 61.5, 61.2, 54.6, 52.7, 43.8, 40.4, 37.9, 31.9, 31.8, 30.7, 23.9, 23.0, 21.8, 21.0, 19.3, 17.3, 17.1, 14.4; LCMS 507.28 [M + H].

參考文獻(xiàn)：

[1] Journal of Organic Chemistry, 2001, vol. 66, # 12, p. 4369 - 4378

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[3] Patent: WO2015/87351, 2015, A2. Location in patent: Page/Page column 60