1047644-62-1

1047645-82-8

以N-((S)-1-氨基-3-(3-氟苯基)丙-2-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺為原料，合成其鹽酸鹽的一般步驟如下：向213.9 mg (0.500 mmol)的無定形游離堿中加入5 mL甲基叔丁基醚(MTBE)，在磁力攪拌下將混合物加熱至40℃并維持1小時(shí)。隨后，分四次加入4M HCl的1,4-二惡烷溶液(總量為1當(dāng)量，125.1 μL)。首次加入0.25當(dāng)量HCl溶液后，將混合物加熱至42℃，并加入1 mL乙腈以完全溶解固體。待剩余HCl溶液加入完畢后，觀察到固體析出。將漿料在42℃下攪拌4小時(shí)，隨后以每小時(shí)降溫5℃的速率，依次在35℃、30℃和25℃各保持90分鐘，最終緩慢冷卻至22℃過夜。過濾收集白色固體，并在50℃下進(jìn)行真空干燥，同時(shí)通入氮?dú)饩徛祾哌^夜。所得鹽酸鹽的產(chǎn)率為73.6% (0.3685 mmol, 170.90 mg)。通過離子色譜分析確認(rèn)產(chǎn)物為化學(xué)計(jì)量比為1:1的HCl鹽，粉末X射線衍射(PXRD)圖譜(圖1)顯示其為結(jié)晶態(tài)，特征衍射峰如下，熔點(diǎn)為211℃。PXRD特征峰(2θ值，括號(hào)內(nèi)為d-間距)：7.2° (12.20 ?), 14.4° (6.16 ?), 17.9° (4.94 ?), 18.5° (4.79 ?), 20.8° (4.26 ?), 21.5° (4.12 ?), 22.4° (3.96 ?), 22.9° (3.88 ?), 23.7° (3.75 ?), 24.5° (3.63 ?), 24.7° (3.61 ?), 25.1° (4.12 ?), 25.7° (3.46 ?), 27.3° (3.26 ?), 28.2° (3.16 ?), 28.8° (3.10 ?), 30.4° (2.94 ?), 32.4° (2.76 ?), 32.7° (2.73 ?), 35.2° (2.55 ?), 36.1° (2.48 ?), 40.0° (2.25 ?), 41.3° (2.18 ?), 41.7° (2.16 ?)。測試儀器：帕納科X'Pert-Pro MPD衍射儀，配備Johansson單色器(Cu Kα1輻射，波長1.540598 ?)和X'Celerator探測器。關(guān)鍵測試參數(shù)：電壓45 kV，電流40 mA，起始角2.0° 2θ，終止角52.0° 2θ，步長0.02°，每步計(jì)數(shù)時(shí)間40.0秒，掃描速度0.05°/秒。入射光束配置：2°固定防散射狹縫，可編程發(fā)散狹縫；衍射光束配置：0.02 rad Soller狹縫，可編程防散射狹縫。樣品制備于硅零背景樣品架上。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: US2010/197754, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 8-9

[2] Patent: WO2008/98104, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 191-192