1151801-90-9
1151801-90-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
Pyridine, 2,3-difluoro-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-
物理化學(xué)性質(zhì)
制備方法
89402-43-7
761446-44-0
1151801-90-9
以2,3-二氟-5-氯吡啶和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑?yàn)樵希铣?,3-二氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶的一般步驟如下： 1. 在60L夾套反應(yīng)器中，加入36.0L（15體積）的2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF），通過(guò)氮?dú)夤呐輫娚淙芤?±0.5小時(shí)。 2. 加入36.7g Pd2(dba)3、75.6g X-Phos、259g四丁基溴化銨和7397g磷酸三鉀，繼續(xù)氮?dú)獯祾?±0.5小時(shí)。 3. 將3.6L（1.5體積）的氮?dú)鈬娚渌徛尤敕磻?yīng)中，保持內(nèi)部溫度在20±5℃。 4. 加入2412g 5-氯-2,3-二氟吡啶，隨后加入83.8g（1.15當(dāng)量）1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯，氮?dú)獯祾?±0.5小時(shí)后，升溫至70±5℃反應(yīng)至少4小時(shí)，直至轉(zhuǎn)化率大于99%。 5. 冷卻至20±5℃，加入12.0L 20% w/v亞硫酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘后分離水相。 6. 加入12.0L 0.5M氟化鉀溶液，攪拌30分鐘后分離水相。 7. 加入12.0L 25% w/v氯化鈉溶液，攪拌30分鐘后分離水相。 8. 蒸餾有機(jī)相至剩余不超過(guò)0.3%的水，保持體積36L（15體積），冷卻至20℃后轉(zhuǎn)移。 9. 濃縮至約9體積，加入庚烷，調(diào)整至15% 2-MeTHF:庚烷混合物，冷卻至20±5℃攪拌至產(chǎn)物濃度為7mg/mL。 10. 使用10% 2-MeTHF:庚烷洗滌溶液，通過(guò)25μm聚丙烯濾布過(guò)濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
參考文獻(xiàn)：
[1] Patent: WO2014/210042, 2014, A2. Location in patent: Paragraph 00316-00320
[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 6, p. 2328 - 2342