41841-16-1

109-64-8

1236357-65-5

1. 中間體1-(4-溴苯基)環(huán)丁烷羧酸甲酯（1AH-1）的制備：在氬氣保護(hù)下，將氫化鈉（3.5 g，88 mmol）懸浮于二甲基甲酰胺（250 mL）中。將懸浮液加熱至35℃，并在1小時內(nèi)緩慢滴加2-(4-溴苯基)乙酸甲酯（10 g，44 mmol）的二甲基甲酰胺（100 mL）溶液，隨后在30℃下繼續(xù)攪拌1小時。 2. 在1小時內(nèi)，向上述反應(yīng)混合物中滴加1,3-二溴丙烷（4.4 mL，44 mmol）的二甲基甲酰胺（50 mL）溶液，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)未完全。 3. 在另一容器中，于35℃下將氫化鈉（3.5 g，88 mmol）懸浮于二甲基甲酰胺（100 mL）中，并在1小時內(nèi)將此懸浮液逐滴加入至反應(yīng)混合物中。再次將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。 4. 反應(yīng)完成后，小心加入飽和氯化銨水溶液（200 mL）淬滅反應(yīng)，隨后加入水（500 mL）稀釋。用乙酸乙酯（2×500 mL）萃取產(chǎn)物，依次用水（3×500 mL）和鹽水（2×500 mL）洗滌有機(jī)相。 5. 合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾后減壓濃縮。通過快速柱色譜法（洗脫劑：12.5%乙酸乙酯的庚烷溶液）純化粗產(chǎn)物，得到1-(4-溴苯基)環(huán)丁烷羧酸甲酯（900 mg，3.3 mmol，產(chǎn)率7.5%）。 6. 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR（400 MHz，CDCl3）確認(rèn)：δ 7.45（d，2H），7.15（d，2H），3.65（s，3H），2.80（m，2H），2.45（m，2H），2.05（m，1H），1.85（m，1H）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2010/86820, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 54

[2] Patent: US2010/197591, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 32