1404480-15-4

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1268454-23-4

1. 裝配一個5L三頸圓底燒瓶，配備機械攪拌器、熱電偶探針、氮氣/真空入口和回流冷凝器，并置于加熱套中。 2. 在室溫下向燒瓶中加入1,4-二惡烷（3.75L）和水（1.25L）。 3. 在室溫下依次加入(2-氨基-1,3-苯并惡唑-5-基)硼酸鹽酸鹽（250g）和(6-溴-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]惡嗪-3-基)(嗎啉基)甲酮（210g）。 4. 將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。 5. 加入碳酸鈉（300g），隨后在室溫下加入Pd(PPh3)4（47g）。 6. 在攪拌下，用氮氣噴射反應器約30分鐘，通過5至6次真空/氮氣循環(huán)使反應混合物脫氧。 7. 在輕微的氮氣鼓泡下將反應混合物加熱至回流（88℃至102℃）并攪拌5至8小時。 8. 通過HPLC監(jiān)測反應進程。 9. 反應完成后，將反應混合物冷卻至75-80℃。 10. 在75-80℃下加入水（3.75L）和乙酸乙酯（1.25L）。 11. 將混合物冷卻至室溫并攪拌2小時。 12. 過濾混合物，收集的固體依次用水（2×1.25L）、甲醇（1.25L）和乙酸乙酯（2×1.25L）洗滌。 13. 將固體在室溫下懸浮于乙酸乙酯（1.5L）中1小時。 14. 過濾懸浮液，用乙酸乙酯（250mL）洗滌固體。 15. 重復步驟13和14兩次。 16. 將得到的固體在真空下干燥，得到粗產(chǎn)物（250g，85%收率；HPLC純度98.1%；Pd含量1831ppm）。 17. 粗產(chǎn)物純化：將粗產(chǎn)物（250g）在室溫下懸浮于甲醇（2.5L）和HCl（158mL）中。 18. 將混合物加熱至40至45℃，形成輕微混濁的溶液。 19. 加入木炭（250g），在40至45℃下攪拌30分鐘。 20. 將熱溶液通過裝有2英寸硅藻土床的聚合物墊過濾，濾餅用甲醇（3×500mL）洗滌。 21. 將濾液重新裝入燒瓶（Pd含量：330ppm）。 22. 將溶液加熱至40至45℃，加入木炭（50g）和二氧化硅硫醇（50g）。 23. 在40至45℃下攪拌30分鐘后，將熱溶液通過聚合物墊過濾，濾餅用甲醇（250mL）洗滌。 24. 重復步驟22和23一次。 25. 在30-35℃下真空濃縮至約2.5L。 26. 將溶液冷卻至10至15℃，加入濃氨水溶液（200mL）調(diào)節(jié)pH至8-9。 27. 將反應混合物冷卻至0至5℃，攪拌1至2小時。 28. 過濾混合物，濾餅依次用水（2×500mL）和甲醇（2×500mL）洗滌。 29. 將固體轉移至圓底燒瓶，在室溫下懸浮于乙酸乙酯（2.5L）中2-3小時。 30. 過濾收集固體，用乙酸乙酯（750mL）洗滌。 31. 將固體在約50℃下真空干燥至恒重，得到目標化合物（180g，61%收率；HPLC純度98.5%；1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.1 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.8-7.65 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.3-7.2 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 8H)；Pd含量1ppm。

參考文獻：

[1] Patent: WO2013/71272, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00342-00380

[2] Patent: EP2792360, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0226-0227

對攜帶有PIK3CA突變的腫瘤細胞系進行TAK-117處理，細胞內(nèi)PI3K信號通路被有效抑制，細胞增殖阻滯并引起細胞凋亡。INK1117可有效地抑制PI3K（PI3Kα），其選擇性比對其他I類PI3K家族成員以及mTOR、其他檢測激酶高100倍以上。INK1117有效抑制攜帶有PIK3CA突變的腫瘤細胞的增殖，抑制胞內(nèi)AKT的磷酸化和活性。而在PTEN缺陷的腫瘤細胞中，INK1117的活性較弱。