替拉魯替尼是一種BTK抑制劑，于2020年3月在日本獲得批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。BTK在B細(xì)胞發(fā)育和淋巴瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，其通過(guò)抑制BTK來(lái)治療B細(xì)胞惡性腫瘤。

替拉魯替尼通過(guò)選擇性且共價(jià)地結(jié)合到BTK的半胱氨酸-481殘基，從而抑制與B細(xì)胞相關(guān)惡性腫瘤和自身免疫疾病的BTK活性。

合成從4-苯氧基苯胺（384）開(kāi)始，該物質(zhì)在水中與氯代丙二酸二乙酯（385）在相轉(zhuǎn)移催化劑（TBAB）存在下反應(yīng)，生成氨基丙二酸二乙酯（ 386）。關(guān)鍵反應(yīng)：通過(guò)與甲酰胺酸乙酯的縮合反應(yīng)，生成嘧啶衍生物387，產(chǎn)率為87%。隨后，通過(guò)在DMF中使用三氯氧磷處理，將吡啶二醇387轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二氯代芳基系統(tǒng)388，同時(shí)發(fā)生了苯胺氮的N-甲?；赡芡ㄟ^(guò)Vilsmeier-Haack機(jī)制進(jìn)行。選擇性取代：使用化合物389進(jìn)行取代反應(yīng)時(shí)，需要精確控制化學(xué)計(jì)量比，以實(shí)現(xiàn)足夠的轉(zhuǎn)化率。去保護(hù)和進(jìn)一步合成：使用氫氧化鈉處理以去除甲?；玫蕉分虚g體390。隨后，通過(guò)CDI介導(dǎo)的反應(yīng)建立了氮雜苯并咪唑酮結(jié)構(gòu)，然后與芐胺（392）進(jìn)行第二次SNAr反應(yīng)，酸性去保護(hù)后生成二胺393作為二鹽酸鹽。最后，通過(guò)T3P介導(dǎo)的酰胺化反應(yīng)，將吡咯啉393與丁酸（394）反應(yīng)，隨后反應(yīng)生成了替拉魯替尼鹽酸鹽。