4930-98-7

1388842-44-1

1392136-43-4

實(shí)施例3：(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼鹽酸鹽的合成（1-4）。向500 mL三頸圓底燒瓶中加入(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（10 g，1.0當(dāng)量）在1:1 CH2Cl2:AcOEt（200 mL）中的懸浮液。在-40℃下加入2-肼基吡啶（3.11 g）。逐滴加入T3P（50%乙酸乙酯溶液，21.75 g），隨后加入DIPEA（7.36 g）。將反應(yīng)混合物在-40℃下攪拌30分鐘，然后在35℃、20 mmHg下減壓濃縮。得到粗棕色油狀物，通過柱色譜純化（洗脫劑：1.3% MeOH的CH2Cl2溶液）。合并含目標(biāo)化合物的餾分，得到6.0 g（產(chǎn)率：48%）的(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ: 10.41（s, 1H）, 9.66（s, 1H）, 8.59（s, 1H）, 8.53（s, 2H）, 8.28（s, 1H）, 8.06-8.08（d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.48-7.53（m, 1H）, 7.49-7.52（d, J = 10.4 Hz, 1H）, 6.71-6.75（m, 1H）, 6.66-6.68（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.07-6.09（d, J = 10.4 Hz, 1H）。LCMS（C18H12F6N6O [M+H]+）預(yù)測(cè)值：443.33，實(shí)測(cè)值：443.44（RT 2.45分鐘，純度：100%）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2013/19548, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 57

Verdinexor抑制Jurkat，OCI-Ly3，OCI-Ly10，和CLBL1細(xì)胞的活性，IC50分別為0.3 nM，2.1 nM，41.8 nM，和8.5 nM。KPT-335也會(huì)誘導(dǎo)表達(dá)XPO1與SINE 的CLBL1和原代犬DLBCL細(xì)胞凋亡。 Verdinexor選擇性有效抑制vRNP輸出，也有效抑制各種流感病毒A和B菌株，包括流行性H1N1病毒，高致病性H5N1禽流感病毒，以及最近出現(xiàn)的H7N9菌株。