氯馬昔巴特的克級規(guī)模合成方法：首先，用氫化鋁鋰將二丁基丙二酸二乙酯（22.1）還原成二元醇22.2，收率為95%。接著，在乙酸中用HBr將二元醇轉化為溴乙醇（22.3）。最后，用三氧化硫吡啶絡合物將該醇氧化成溴醛（22.4）。

接下來，將2-氯-5-硝基苯甲酸(22.5)使用五氯化磷轉化為酸氯化物，所得到的產物直接在與茴香醚進行的傅-克?；磻惺褂?，得到酮22.6。使用三乙基硅烷和三氟甲磺酸在三氟乙酸中實現(xiàn)對22.6的脫氧反應，得到芳烴22.7。接下來，將22.7用硫化鈉處理，通過親核芳香取代反應(SNAr)置換氯原子；然后向反應中加入中間體22.4，通過SN2置換溴化物（22.4）形成硫醚。硫醚的醛基在氧化硫醚之前被保護為二甲縮醛，在一個反應中使用醋酸鈉和過醋酸進行氧化。最后，將縮醛水解還原為醛基，以97%的總收率完成3步反應得到22.8。在甲醛和硫酸存在下催化加氫，將22.8的硝基轉化為二甲氨基，得到22.9，收率為89%。在四氫呋喃(THF)中用叔丁醇鉀處理22.9，得到熱力學控制的立體選擇性環(huán)化，將22.10的羥基和甲氧基苯基設定在syn關系中。環(huán)化產物(22.10)以 93%的收率得到，并以1:1的比例作為對映體混合物分離，通過模擬移動床(SMB) 色譜法進行分離。使用叔丁醇鉀使非目標4S,5S對映體外消旋化的條件時，建議可以對其重新進行SMB色譜分離以提高產率。純化的4R,5R-22.10經過與蛋氨酸和甲磺酸的反應，得到酚22.11，收率為80%。

為了完成Marilixibat Chloride的合成，4-氯甲基苯甲酸被硼烷-THF加合物還原成芐醇（22.13），收率為86%。然后，芐基氯22.13與苯酚22.11 發(fā)生SN2反應。芐醇隨后轉化為氯化物，氯化物隨后被二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷（DABCO）置換，通過3個步驟以77%的收率得到氯馬昔巴特（22）。