609-02-9

3097-74-3

實(shí)施例38-53展示了以NaOH或KOH水溶液為堿，將所述方法應(yīng)用于多種丙二酸二烷基酯及其衍生物的廣泛范圍。采用表5所列的各種二酯重復(fù)實(shí)施例1的操作，結(jié)果匯總于表5。多數(shù)二酯為市售品，部分通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)Fischer酯化法制備。與傳統(tǒng)的單皂化反應(yīng)不同，后者常產(chǎn)生復(fù)雜的黃色反應(yīng)混合物，本反應(yīng)在所有案例中僅分離出純凈的半酯、起始二酯及極少數(shù)情況下的二酸（如存在）。某些情況下，基于半酯和回收二酯的產(chǎn)率百分比，推測(cè)可能生成了少量二酸，但在處理反應(yīng)混合物時(shí)未提取這些二酸。所得半酯純度優(yōu)異，元素分析數(shù)據(jù)清晰。在所有單水解反應(yīng)中均未檢測(cè)到脫羧產(chǎn)物?？傮w而言，KOH相較于NaOH展現(xiàn)出更高的反應(yīng)活性和選擇性，如表5所示。這一趨勢(shì)在苯基丙二酸二乙酯的單水解（實(shí)施例50-51）中表現(xiàn)最為明顯，使用KOH時(shí)反應(yīng)活性和選擇性均優(yōu)于先前使用NaOH的結(jié)果。表5數(shù)據(jù)表明，選擇性可能隨分子疏水性的增加而提高。例如，隨著酯基疏水性的增強(qiáng)，半酯的產(chǎn)率相對(duì)于酯基的單水解有所提升（見(jiàn)表5，實(shí)施例50-53）。引入額外甲基或苯基時(shí)，半酯產(chǎn)率進(jìn)一步提高（實(shí)施例42-53）。雖不囿于理論，但認(rèn)為在單水解反應(yīng)中，分子間及/或分子內(nèi)疏水吸引相互作用在相同酯基的單水解過(guò)程中可能起到關(guān)鍵作用，這種高選擇性可能保護(hù)聚集體免受進(jìn)一步水解。這一趨勢(shì)或可解釋觀察到的疏水相互作用。唯一的例外是二丙基苯基丙二酸酯的單水解（實(shí)施例52和53），結(jié)果可能歸因于反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，有時(shí)可分離出可見(jiàn)量的相應(yīng)二酸。此處，使用乙腈（一種與水稍混溶的微極性非質(zhì)子溶劑）替代THF作為共溶劑，有助于加速反應(yīng)，使半酯產(chǎn)率提升約10%。先前研究已探討共溶劑在此單水解中的影響，發(fā)現(xiàn)與水有輕微混溶性的微極性非質(zhì)子溶劑為有效共溶劑。引入大體積基團(tuán)可能阻礙選擇性優(yōu)選構(gòu)象的采用。實(shí)施例57詳細(xì)描述了甲基丙二酸單甲酯的合成過(guò)程：將甲基丙二酸二甲酯（175mg，1.2mmol）溶于2mL THF，加入20mL水，反應(yīng)混合物于冰水浴中冷卻至0℃。攪拌下滴加1.2當(dāng)量的0.25M NaOH或KOH水溶液，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)后，用1M HCl于0℃酸化，NaCl飽和，乙酸乙酯（四次）萃取，Na2SO4干燥。萃取液經(jīng)真空濃縮后，硅膠柱色譜純化，先用己烷:乙酸乙酯（3:1）洗脫，再用乙酸乙酯洗脫，得甲基丙二酸單甲酯油狀物。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ=1.43 (3H, d, J=7.2), 3.47 (1H, q, J=7.2), 3.73 (3H, s), 9.42 (1H, br.s); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ=13.08, 45.45, 52.39, 170.16, 175.38; IR (neat, cm-1) 1721, 1739, 2956-3202; C5H8O4元素分析計(jì)算值：C, 45.46; H, 6.10; 實(shí)測(cè)值：C, 45.65; H, 5.94。

參考文獻(xiàn)：

[1] Tetrahedron Letters, 2008, vol. 49, # 28, p. 4434 - 4436

[2] Patent: WO2008/150487, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 17-21; 23

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[4] Journal of Organic Chemistry, 1995, vol. 60, # 19, p. 6159 - 6167

[5] Chemische Berichte, 1986, vol. 119, # 4, p. 1196 - 1207