118618-32-9

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步驟0（中間體A）：參見實施例85。[0556] 步驟1：向攪拌的2-(4-溴苯基)乙酸（2g，9.3mmol）的乙醇（10mL）溶液中加入硫酸（0.3mL）。將反應混合物回流過夜并冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑。將殘余物用乙酸乙酯溶解并用NaHCO3水溶液中和。將有機層用水洗滌兩次，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到2-(4-溴苯基)乙酸乙酯（2.1g，91%收率）。 步驟2：向攪拌的2-(4-溴苯基)乙酸乙酯（2.1g，8.445mmol）的無水二甲基甲酰胺溶液中加入氰化鋅（1.5g，12.668mmol）和四(三苯基膦)鈀（1.0g，0.845mmol）。將反應混合物回流過夜，冷卻至室溫后，用硅藻土墊過濾。蒸發(fā)濾液，將殘余物用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物。通過柱色譜法純化，得到2-(4-氰基苯基)乙酸乙酯（0.8g，49%收率）。 步驟3：向攪拌的2-(4-氰基苯基)乙酸乙酯（0.8g，4.101mmol）的無水二甲基甲酰胺溶液中加入60%氫化鈉（180mg，4.511mmol），10分鐘后用冰浴冷卻，加入碘甲烷。將反應混合物攪拌1小時，用水淬滅并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液。通過柱色譜法純化殘余物，得到2-(4-氰基苯基)丙酸乙酯（453mg，48%收率）。 步驟4：向攪拌的2-(4-氰基苯基)丙酸乙酯（453mg，1.968mmol）的四氫呋喃和水（1:1）混合溶劑溶液中加入氫氧化鈉（197mg，4.919mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，用乙酸酸化至pH 3-4。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液，得到粗2-(4-氰基苯基)丙酸（422mg，99%收率）。 步驟5：向攪拌的2-(4-氰基苯基)丙酸（148mg，0.85mmol）的乙腈溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺（243mg，1.27mmol）、1-羥基苯并三唑（171mg，1.27mmol）、(2-甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺（247mg，0.93mmol）和三乙胺（0.29mL，2.11mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到2-(4-氰基苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺（311mg，87%收率）。 步驟6：向攪拌的2-(4-氰基苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺（305mg，0.72mmol）的乙醇溶液中，冷卻至0°C，加入NiCl2·6H2O（17mg，0.072mmol）并攪拌15分鐘。然后分小份加入硼氫化鈉（191mg，5.04mmol）。反應放熱并伴有氣泡產(chǎn)生。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。用硅藻土墊過濾混合物，濃縮濾液。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用水和鹽水洗滌。當分離困難時，使用少量1N HCl和飽和NaHCO3溶液。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到2-(4-(氨基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺（167mg，64%收率）。 步驟7：向攪拌的2-(4-(氨基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺（167mg，0.39mmol）的二氯甲烷溶液中加入中間體A（117mg，0.39mmol）和三乙胺（0.20mL，0.56mmol），攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)濾液，通過柱色譜法純化殘余物，得到N-(4-(1-氧代-1-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)丙-2-基)芐基)氨磺?；被姿崾宥□ィ?18mg，50%收率）。 步驟8：待補充。

參考文獻：

[1] Patent: US2013/79377, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0554; 0559

[2] Patent: WO2013/45451, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 51

[3] Patent: WO2013/45447, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 83

[4] Patent: US2013/79320, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0473; 0477