81245-24-1

39503-58-7

1. 在250 mL三頸圓底燒瓶（配備磁力攪拌棒、溫度計(jì)和滴液漏斗）中加入2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（10 g, 0.056 mol）和乙酸（70 mL）。 2. 在反應(yīng)溫度低于25℃的條件下，緩慢滴加溴（3 mL, 0.06 mol）至上述溶液中。 3. 滴加完成后，室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，隨后倒入600 mL冷水中，并用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH至8-9。 4. 用乙醚（3×300 mL）萃取粗產(chǎn)物，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（14.3 g, 99%收率），為橙色油狀物，靜置后固化。 5. 將5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（11.64 g, 0.045 mol）溶于乙醇和水的混合溶劑（1:1, 150 mL）中，加入氫氧化鈉（5.8 g, 0.145 mol），回流反應(yīng)30分鐘。 6. 蒸餾除去乙醇，產(chǎn)物以鹽的形式沉淀，殘余物用水（75 mL）稀釋，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至約2，過(guò)濾，水洗（3×50 mL），空氣干燥，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸（9 g, 82%收率），為米色固體。 7. 將5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸（9 g, 0.037 mol）、亞硫酰氯（5 mL, 0.069 mol）和苯（90 mL）混合，回流4小時(shí)后減壓蒸干。 8. 將殘余物溶于無(wú)水苯（40 mL），倒入冰冷卻的濃氨水（150 mL）中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，水洗（3×25 mL），苯洗（2×20 mL），空氣干燥，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺（8.5 g, 95%收率），為米色固體。 9. 在250 mL三頸圓底燒瓶（配備磁力攪拌棒、溫度計(jì)、滴液漏斗和冷凝器）中加入5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺（6 g, 24.6 mmol）、無(wú)水甲醇（40 mL）和25%甲醇鈉的甲醇溶液（21 mL, 98.4 mmol），冷卻至5℃，緩慢滴加溴（1.4 mL, 27.1 mmol）。 10. 室溫?cái)嚢?0分鐘后，加熱回流1小時(shí)，減壓除去溶劑，殘余物溶于乙醇（50 mL），加入氫氧化鉀（5.5 g, 98.4 mmol），回流16小時(shí)。 11. 反應(yīng)混合物用水（300 mL）稀釋，乙醚萃?。?×100 mL），合并有機(jī)相，硅膠墊過(guò)濾，減壓濃縮，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯胺（4.8 g, 90%收率），為淺棕色固體。 12. 將5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯胺（4.32 g, 20 mmol）與濃鹽酸（20 mL）反應(yīng)形成的鹽酸鹽懸浮液冷卻至0℃，緩慢加入亞硝酸鈉水溶液（1.224 g, 24 mmol, 5 mL水），保持溫度低于5℃。 13. 加入亞硝酸鹽后，0℃攪拌30分鐘，倒入預(yù)先制備的含有30%二氧化硫的乙酸（30 mL）、氯化銅二水合物（5.13 g, 30 mmol, 15 mL水）和苯（20 mL）的混合物中。 14. 緩慢加熱至35℃，觀察到氮?dú)忉尫牛Ｖ购笥盟?00 mL）稀釋，分離有機(jī)層，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗品磺酰氯（約3 g），為棕色油狀物。 15. 將粗品溶于己烷（20 mL），加入濃氨水（20 mL），室溫劇烈攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，10%氫氧化鉀溶液（20 mL）處理，過(guò)濾除去不溶物，酸化濾液，得到米色沉淀，過(guò)濾，水洗，干燥，得到5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺（0.586 g, 總收率10.4%）。 16. 在干燥的25 mL三頸圓底燒瓶（配備磁力攪拌棒、溫度計(jì)和氬氣入口的隔膜）中加入5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺（0.586 g, 2.1 mmol）、無(wú)水四氫呋喃（5 mL）和六甲基磷酰胺（0.37 mL, 2.1 mmol），冷卻至-75℃，通過(guò)注射器滴加2.0 M二異丙基氨基鋰溶液（4.2 mL, 8.4 mmol），-75℃攪拌1.5小時(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2004/108673, 2004, A2. Location in patent: Page 47-49

[2] Patent: WO2018/132769, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0109; 0110; 0170; 0171

[3] Bulletin de la Societe Chimique de France, 1962, p. 2255 - 2261

[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 19, p. 4987 - 4993

[5] Patent: WO2004/65367, 2004, A1. Location in patent: Page 158