861998-00-7
861998-00-7 結構式
基本信息
阿拉莫林鹽酸鹽
饑餓素受體(GHRELIN RECEPTOR)激動劑(ANAMORELIN HYDROCHLORIDE)
AnaMorelin HCl
RC 1291 hydrochloride
ONO-7643 hydrochloride
AnaMorelin hydrochloride
Anamorelin (RC-1291) HCl
Anamorelin (RC-1291) hydrochloride
Anamorelin hydrochloride (RC-1291 hydrochloride
(3R)-1-(2-Methylalanyl-D-tryptophyl)-3-(phenylmethyl)-3-piperidinecarboxylic acid trimethylhydrazide monohydrochloride
RC-1291 HYDROCHLORIDE
ONO-7643 HYDROCHLORIDE
RC1291 HYDROCHLORIDE
ONO7643 HYDROCHLORIDE
RC 1291 HYDROCHLORIDE
ONO 7643 HYDROCHLORIDE
常見問題列表
阿拉莫林鹽酸鹽也被稱為ONO-7643, RC-1291, 和 ST-1291，是一種由Novo Nordisk A/S開發(fā)，后由Helsinn Healthcare SA和Ono Pharmaceutical Co., Ltd.獲得許可的口服活性藥物。阿拉莫林鹽酸鹽用于治療癌癥惡病質和厭食癥（cancer anorexia and cachexia syndrome, CACS），這是一種與癌癥相關的副作用，表現(xiàn)為食欲減退、體重下降、肌肉消耗和生活質量下降。
阿拉莫林鹽酸鹽的合成方法如下：
2,2-二甲基肼（19.1）經(jīng)甲酸乙酯處理后得到高收率的N-甲酰基二甲基肼19.2（圖1）。然后用氫化鋁鋰還原醛獲得產(chǎn)物 19.3，其為1,4-二噁烷溶液。中間體19.5的合成首先通過在常規(guī)條件下將尼泊金乙酯19.4保護為N-Boc衍生物開始，接著在低溫條件下使用二異丙基酰胺鋰形成烯醇負離子，并滴加溴化芐，得到了一個外消旋混合物19.5，經(jīng)過三步反應的總收率為74%。接著，該酯經(jīng)過皂化反應生成了酸19.6。外消旋混合物的手性分離通過向含19.6的乙酸乙酯(EtOAc)溶液中加入R-(+)-1-苯乙胺、水和三乙胺完成。通過過濾，從而以白色晶體形式分離出酸19.7。該產(chǎn)品的對映體過量值(ee)通過手性高效液相色譜(HPLC)測定為95.8%。關于三甲基肼19.3與酸19.7的偶聯(lián)研究，原先采用PyBrop和DIPEA在室溫下的THF中進行，反應時間需要延長至48小時，但所得的酰肼19.8的產(chǎn)率僅為65%。此外，由于所得固體的吸濕性，19.8的分離過程頗具挑戰(zhàn)。嘗試使用CDI和T3P進行酰胺鍵的形成均未成功，反應物未反應。EDCI和DMAP在二氯甲烷（DCM）中的使用也導致了分解產(chǎn)物的生成。最終，通過用草酰氯處理酸以活化成酸氯，加入催化量的DMF和三乙胺，再與19.3的5%溶液在THF或1,4-二氧六環(huán)中反應，成功合成了酰肼19.8。研究人員指出，試劑加入順序對于成功生成酸氯至關重要，如果在加入草酰氯或DMF之前引入堿，則只能得到19.7及其分解產(chǎn)物。酸氯的預形成和隨后與19.3溶液的反應對于后續(xù)產(chǎn)率（90%）獲得千克級的19.8至關重要。最后，通過在乙酸乙酯（EtOAc）-鹽酸氣中溶解19.8去除Boc保護，形成了白色晶體固體19.9。
19.12的合成通過將氨基酸19.10和19.11在常規(guī)偶聯(lián)條件下反應，隨后用5%
NaOH于甲基叔丁基醚(MTBE)中進行皂化，得到了19.12，兩步反應的總收率為86%。然后使用相同的偶聯(lián)條件將酸19.12和胺19.9進行偶聯(lián)，生成了酰胺19.13。對N-Boc保護基去除條件的篩選表明，使用甲磺酸在乙醇或甲醇中可以迅速去保護，且副產(chǎn)品形成最少。反應用溫熱的氫氧化鉀水溶液淬滅后，慢慢冷卻，得到游離堿的結晶，可以以超過99.5%的純度分離出來。最后，通過將游離堿溶解在異丙醇醋酸酯中并加入化學當量的鹽酸水溶液，形成了鹽酸鹽?；旌衔锉惠p輕加熱后冷卻至室溫，得到了結晶態(tài)的Anamorelin單鹽酸鹽(19)。
Ki: 0.7 nM (ghrelin receptor)
EC50: 0.74 nM (ghrelin receptor)
In the FLIPR assay, Anamorelin (ANAM) shows significant agonist activity on the ghrelin receptor, with EC 50 value of 0.74 nM. No significant antagonist activity is observed with Anamorelin at concentrations of up to 1,000 nM. In the binding experiments, Anamorelin binds to the ghrelin receptor with a binding affinity constant (K i ) of 0.70 nM. In the competition assay with radiolabeled ibutamoren ( 35 S-MK-677; another ghrelin receptor agonist) Anamorelin (ANAM) is also found to bind with high affinity to the ghrelin receptor (IC 50 =0.69 nM). In rat pituitary cells incubated with Anamorelin, there is a dose-dependent stimulatory effect on GH release and the potency (EC 50 ) is 1.5 nM. Anamorelin is screened for activity against a set of over 100 receptors, ion channels, transporters, and enzymes. Anamorelin demonstrates binding to the tachykinin neurokinin 2 (NK 2 ) site (IC 50 =0.021 μM); however, a subsequent NK 2 functional assay demonstrates no functional activity.
In rats, Anamorelin (ANAM) at an oral dose of 3, 10, or 30 mg/kg once daily significantly increases both food intake and body weight from Day 2 to Day 7 of treatment compared with the vehicle control. The cumulative change in food intake and weight gain increases dose-dependently, and these changes are significant at all dose levels (P<0.05) compared to the control. Administration of Anamorelin at a single oral dose of 3, 10, or 30 mg/kg induces a dose-dependent increase in plasma GH levels and GH AUC 0-6h in rats.