863111-47-1

863111-48-2

1. 在冰浴條件下，將5-氨基-2-氯-4-硝基三氟甲苯（24.9g）與48%溴化氫水溶液（400ml）混合。緩慢滴加溶解于少量水中的亞硝酸鈉（12.9g）。反應(yīng)混合物在-5℃至15℃下攪拌4小時(shí)，隨后用6N氫氧化鈉水溶液堿化。過濾收集沉淀的棕色固體，用水洗滌。通過硅膠柱色譜法（洗脫劑：乙酸乙酯-己烷，1:50）純化，得到5-溴-2-氯-4-硝基三氟甲苯（17.7g，56%收率）。 2. 將還原鐵（17.7g）、乙酸（290ml）和水（145ml）的混合物在60℃下加熱攪拌15分鐘，加入5-溴-2-氯-4-硝基三氟甲苯（17.7g）和1,4-二惡烷（100ml），繼續(xù)在60℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物冰浴冷卻后，加入乙酸乙酯（700ml），室溫?cái)嚢琛Ｍㄟ^硅藻土過濾，濾液依次用1N氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到2-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺（17.1g，100%收率）。 3. 將2-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺（17.1g）、三甲基甲硅烷基乙炔（14.8ml）、雙三苯基膦二氯化鈀（816mg）和三乙胺（115ml）在60℃下攪拌9小時(shí)。冰浴冷卻后，加入乙醚，通過硅藻土過濾。減壓濃縮濾液，得到棕色油狀物。通過硅膠柱色譜法（洗脫劑：乙酸乙酯-己烷，1:20至1:10）純化，得到5-氯-4-(三氟甲基)-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯胺（16.5g，92%收率）。 4. 將5-氯-4-(三氟甲基)-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯胺（16.5g）、碘化亞銅(I)（20.4g）和二甲基甲酰胺（100ml）在室溫下攪拌10分鐘，隨后在100℃下加熱攪拌2.5小時(shí)。冷卻后，加入乙醚，室溫?cái)嚢?。通過硅藻土過濾，濾液用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到棕色油狀物。通過硅膠柱色譜法（洗脫劑：乙酸乙酯-己烷，1:5至1:3）純化，得到6-氯-5-(三氟甲基)-1H-吲哚（5.75g，46%收率）。 5. 冰浴條件下，將磷酰氯（1.83ml）滴加到二甲基甲酰胺（16ml）中，0℃攪拌20分鐘。加入溶解于二甲基甲酰胺（10ml）中的6-氯-5-(三氟甲基)-1H-吲哚（3.24g），0℃攪拌3小時(shí)。加水后，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用1N氫氧化鈉水溶液堿化。過濾收集固體，水洗干燥，得到6-氯-5-(三氟甲基)吲哚-3-甲醛（3.25g，89%收率）。 6. 將硝基甲烷（20ml）和乙酸銨（1.6g）加入6-氯-5-(三氟甲基)吲哚-3-甲醛（3.25g）中，加熱回流1小時(shí)。冷卻后，過濾收集固體，用甲醇-水（1:1）洗滌干燥。固體用二乙醚懸浮洗滌，過濾干燥，得到6-氯-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚（1.86g，49%收率）。 7. 按照原料合成實(shí)施例3的類似操作，從6-氯-3-[(E)-2-硝基乙烯基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚（1.86g）得到7-氯-6-(三氟甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉（512mg，29%收率）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: EP1714961, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 15-16