98262-66-9

623-47-2

86477-10-3

86477-09-0

以3a,4,5,6-四氫-3-氧代-3H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]惡二唑-7-鎓內(nèi)鎓鹽（13.5g，0.107mol，粗品，來(lái)自實(shí)施例4）和丙炔酸乙酯（15.8g，16.3ml，0.16mol）為原料，在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺（50ml）中，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌并加熱至120-122℃，反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)（使用Prodigy ODS3 4.6×150mm柱，以90:10至10:90的水/乙腈含0.02%三氟乙酸為流動(dòng)相，梯度洗脫10分鐘）。在此條件下，5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯（極性較大的目標(biāo)異構(gòu)體）的保留時(shí)間為2.6-2.7分鐘，而5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-羧酸乙酯（極性較小的非目標(biāo)異構(gòu)體）的保留時(shí)間為2.8-2.9分鐘。UV檢測(cè)器設(shè)定在215nm，因?yàn)樵?54nm下兩種異構(gòu)體的吸收差異顯著，非目標(biāo)異構(gòu)體幾乎無(wú)法檢測(cè)。反應(yīng)完成后，使用油泵真空在不超過(guò)50℃的浴溫下將混合物濃縮至深色糖漿狀。通過(guò)NMR測(cè)定，深色糖漿中兩種酯的比例為2.13:1，有利于目標(biāo)產(chǎn)物5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯。將深色糖漿用甲苯稀釋后，通過(guò)己烷洗滌上樣至預(yù)裝于己烷中的硅膠柱（500mL）。先用己烷-乙酸乙酯（4:1）洗脫，隨后用己烷-乙酸乙酯（1:1）洗脫。洗脫過(guò)程通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)（條件同上）。收集含有兩種酯的餾分，再次進(jìn)行柱層析分離。合并僅含5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羧酸乙酯的餾分，濃縮后得到11g（57%）白色晶體狀純品，熔點(diǎn)為35-37℃。同樣地，得到6.5g（33.7%）5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-羧酸乙酯，為白色晶體，熔點(diǎn)為205℃。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: US2004/242874, 2004, A1. Location in patent: Page 13-14

[2] Indian Journal of Chemistry - Section B Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1991, vol. 30, # 2, p. 169 - 175

[3] Patent: US2004/242874, 2004, A1. Location in patent: Page 12-13

[4] Patent: US2004/242874, 2004, A1. Location in patent: Page 13

[5] Organic Process Research and Development, 2006, vol. 10, # 4, p. 712 - 716