75-16-1

77326-36-4

869937-08-6

1. 在-10°C下，向2-氨基-6-氟苯腈（5.0g，37mmol）的20mL THF溶液中緩慢滴加甲基溴化鎂（85.76mL，3.0M乙醚溶液）。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物升溫至70°C并攪拌5小時。反應(yīng)完成后，用30mL 10% HCl溶液淬滅反應(yīng)，加熱回流1小時。隨后，用NaHCO3調(diào)節(jié)pH至堿性，用EtOAc（30mL×3）萃取。合并有機層，真空濃縮，通過硅膠柱色譜（洗脫劑：PE/EtOAc = 100:1）純化，得到1-(2-氨基-6-氟苯基)乙酮（2.09g，產(chǎn)率：36.8%）。 2. 將1-(2-氨基-6-氟苯基)乙酮（2.0g，13.3mmol）溶于35mL THF中，加入DMAP（1.596g，16.6mmol）和三氯乙酰氯（2.42g，13.3mmol），在0°C下攪拌。隨后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌7小時。反應(yīng)完成后，用50mL冰水稀釋，用EtOAc（15mL×3）萃取。合并有機層，真空濃縮，通過硅膠柱色譜（洗脫劑：PE/EtOAc = 60:1）純化，得到中間體4b（3.0g，產(chǎn)率：75.76%）。質(zhì)譜數(shù)據(jù)：m/z = 297 [M + H]+。 3. 將中間體4b（1.4g，4.7mmol）溶于10mL DMSO中，加入乙酸銨（1.3g，23mmol），室溫下攪拌24小時。反應(yīng)完成后，用冷水稀釋，過濾收集沉淀，真空干燥，得到5-氟-4-甲基-1H-喹唑啉-2-酮（0.8g，產(chǎn)率：95.6%）。該產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下一步反應(yīng)。質(zhì)譜數(shù)據(jù)：m/z = 179 [M + H]+。 4. 將5-氟-4-甲基-1H-喹唑啉-2-酮（300mg，1.68mmol）與3mL POCl3混合，80°C下攪拌12小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入20mL K2CO3水溶液中，用EtOAc（5mL×3）萃取。合并有機層，真空濃縮，通過硅膠柱色譜（洗脫劑：PE/EtOAc = 50:1）純化，得到2-氯-5-氟-4-甲基-喹唑啉（140mg，產(chǎn)率：42.5%），為白色固體。質(zhì)譜數(shù)據(jù)：m/z = 197 [M + H]+。

參考文獻：

[1] Patent: WO2013/50527, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 46; 47