61293-30-9

90178-78-2

以4-(2-(二甲氨基)乙烯基)-3-硝基苯甲腈為原料合成4-甲?；?3-硝基苯甲腈的一般步驟：將高碘酸鈉（65.0 g，304 mmol）加入到中間體66（21.0 g，96.7 mmol）的四氫呋喃和水（各350 mL）混合溶液中。反應(yīng)混合物攪拌2.5小時后，過濾，用乙酸乙酯萃取，并蒸發(fā)濃縮。將殘余物在氯仿中的懸浮液通過硅膠塞過濾，隨后用甲苯與活性炭進行重結(jié)晶，得到黃色晶體產(chǎn)物4-氰基-2-硝基苯甲醛（13.1 g，77%收率）：熔點109-111℃；1H NMR (δ, ppm) 10.27（s，1H），8.75（d，J = 1.5 Hz，1H），8.40（dd，J = 8.0和1.5 Hz，1H），8.05（d，J = 8.0 Hz，1H）。元素分析（C8H4N2O3）C，H，N符合理論值。試劑和條件：（a）H2，10% Pd/C，乙醇；（b）NaNO2，硫酸水溶液；（c）CH3，NaH，DMF；（d）NBS，過氧化苯甲酰，四氯化碳；（e）AgNO3，乙醇水溶液；（f）DMFDMA，DMF；（g）NaIO4，THF水溶液；（h）亞磷酸二乙酯，（i-Pr）2NEt，THF；（i）2-硝基丙烷，NaOEt，乙醇；（j）NaNO2，鹽酸水溶液，隨后加入CuCN，KCN；（k）甲醇，H2SO4；（l）DCC，DMAP，甲醇，二氯甲烷；（m）Red-Al，叔丁醇鉀，吡咯烷，甲基叔丁基醚；（n）NH2OH·HCl，水/乙醇或吡啶/乙醇；（o）NCS，DMF。苯甲醛氯肟合成子52的合成描述于方案4中。在八種醛44e-f和74a-f中，僅44e和74d為市售品。醛44f的制備始于已知的將4-甲基-3-硝基芐腈63三步轉(zhuǎn)化為甲氧基化合物64。參見Reiner, J.E.等，Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1203-1208 (2002)。使用1當量N-溴代琥珀酰亞胺的α-溴化反應(yīng)在單-和二溴加合物之間選擇性較低，但使用2.5當量的類似反應(yīng)幾乎完全得到二溴化物65。二溴化物65的硝酸銀氧化得到醛44f。參見Hill, R.A.等，J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2209-2215 (1987)。鄰硝基甲苯63與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛在DMF中的反應(yīng)得到烯胺66，其使用高碘酸鈉在THF中進行氧化裂解，參見Riesgo, E.C.等，J. Org. Chem., 61, 3017-3022 (1996)，通過比先前報道的更簡便的制備方法得到醛74a。參見Dann, O.等，Liebigs Ann. Chem., 3, 409-425 (1984)。醛74b的制備已有報道。參見Schultz, E.M.等，J. Med. Chem., 19(6), 783-787 (1976)。一種更有利的74b制備方法開始于氯甲苯67經(jīng)歷α-溴化至68，參見Gilbert, A.M.等，J. Med. Chem., 43, 1203-1214 (2000)，通過對原始程序的修改。參見Liu, P.等，Synthesis, 14, 2078-2080 (2001)。將68與2-硝基丙烷和乙醇鈉在乙醇中反應(yīng)，得到74b。參見Mallory, F.M.等，Tetrahedron, 57, 3715-3724 (2001)。市售的醛69和醛71，參見Hino, K.等，Chem. Pharm. Bull., 36(6), 3462-3467 (1988)，其通過市售70的Sandmeyer反應(yīng)制備，分別轉(zhuǎn)化為甲酯72和73。使用Red-Al（雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉）將酯分別轉(zhuǎn)化為醛74c和74e。參見Abe, T.等，Tetrahedron, 57, 2701-2710 (2001)。通過44d的脫溴氰基化制備氰醛74f。參見Laali, K.K.等，J. Org. Chem., 58, 1385-1392 (1993)。將醛44e-44f和74a-74f轉(zhuǎn)化為肟衍生物75a-h（其中75a，e先前已知），參見Quan, M.L.等，J. Med. Chem., 42(15), 2752-2759 (1999)，使用鹽酸羥胺在水/乙醇或吡啶/乙醇中。按照52e報道的方法，用DMF中的N-氯代琥珀酰亞胺處理肟，得到氯肟52a-h。參見Liu, K.-C.等，J. Org. Chem., 45, 3916-3918 (1980)。氯肟52與乙炔51反應(yīng)，無需進一步純化。

參考文獻：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 10, p. 2468 - 2485

[2] Patent: EP1719767, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 24-28; 41