926028-83-3

926028-84-4

以7-氟-5-氨基吲哚啉為原料合成7-氟-1H-吲哚-5-胺的一般步驟如下：首先，將7-氟-1H-吲哚（18.5g，0.14mol）、硼烷三甲胺絡(luò)合物（80g，1.1mol）和1,4-二惡烷（700mL）的混合物在15分鐘內(nèi)加入37% HCl水溶液（80mL）中。反應(yīng)液溫度升至40℃，隨后在室溫下攪拌16小時。接著，將混合物回流煮沸1小時，加入6M HCl水溶液（500mL），繼續(xù)回流15分鐘。反應(yīng)液在大氣壓下濃縮后倒入冰鹽水混合物中。用25%氨水調(diào)節(jié)水相至堿性，用乙酸乙酯萃取。合并有機相，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。殘余物溶于三乙胺（38mL，0.27mol）和四氫呋喃（350mL）的混合物中，冷卻至10℃，加入乙酰氯（11.2g，0.14mol），過濾后濃縮。通過快速色譜法（乙酸乙酯/庚烷50:50）純化，得到1-(7-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酮（16.7g，0.09mol）。將該產(chǎn)物溶于乙酸（250mL）中，在5分鐘內(nèi)加入100%硝酸（5.8mL，0.14mol），室溫攪拌2小時。再加入6mL 100%硝酸，繼續(xù)攪拌16小時，倒入冰鹽水混合物中。用25%氨水調(diào)節(jié)至堿性，乙酸乙酯萃取，合并有機相，鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯和丙醇混合物結(jié)晶，得到1-(7-氟-5-硝基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酮（15.9g）。將此產(chǎn)物溶于甲醇（500mL），加入甲酸銨（44.4g，0.7mol）和5wt%鈀/活性炭（4.0g），回流30分鐘。冷卻后過濾，真空濃縮。殘余物溶于甲醇（100mL）和乙酸乙酯（500mL），過濾除去沉淀的甲酸銨。母液濃縮后通過快速色譜法（乙酸乙酯/庚烷65:35）純化，得到1-(5-氨基-7-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙酮（13.1g，>91%）。將此化合物溶于甲醇（350mL）、28%氫氧化鈉水溶液（100mL）和水（100mL）中，回流4小時。濃縮至約200mL，加入鹽水（1L），用乙酸乙酯和四氫呋喃混合物萃取。合并有機相，鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到7-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-5-胺（11.0g，96%）。將此化合物溶于對二甲苯（500mL），加入5wt%鈀/活性炭（7.5g），使用Dean-Stark分水器回流1.5小時。冷卻后過濾，濾餅用乙酸乙酯和四氫呋喃洗滌，合并有機相并真空濃縮。通過快速色譜法（乙酸乙酯/庚烷50:50）純化，得到7-氟-1H-吲哚-5-胺（3.3g，29%）。另制備一批（0.2g）并合并使用。將N-芐基亞氨基二乙酸（5.9g，0.027mol）、1,1'-羰基二咪唑（9.0g，0.056mol）和四氫呋喃（175mL）回流30分鐘。在1小時內(nèi)加入7-氟-1H-吲哚-5-胺（3.47g，0.023mol）的四氫呋喃（75mL）溶液，回流3小時后濃縮至50mL。通過快速色譜法（乙酸乙酯/庚烷80:20）純化，得到4-芐基-1-(7-氟-1H-吲哚-5-基)哌嗪-2,6-二酮（7.8g，95%）。將此產(chǎn)物溶于四氫呋喃（75mL），在5-10℃下60分鐘內(nèi)滴加到四氫呋喃中。7℃下攪拌30分鐘，加入水（6.5mL）、15%氫氧化鈉水溶液（3.25mL）和水（16mL）淬滅。加入MgSO4，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法（乙酸乙酯/庚烷50:50）純化，得到5-(4-芐基哌嗪-1-基)-7-氟-1H-吲哚（4.9g，63%）。

參考文獻：

[1] Patent: US2007/43058, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 8-9

[2] Patent: WO2007/19867, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 22-24