布加替尼性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
布格替尼是新一代酪氨酸激酶抑制藥，對(duì)ALK＋ 轉(zhuǎn)移性NSCLC 有顯著的療效，2016年8月30日美國(guó)FDA授予布格替尼對(duì)第一代ALK＋NSCLC 治療藥克唑替尼已進(jìn)展或不能耐受的患者以突破性療法和用于ALK＋NSCLC 治療罕用藥地位，給予上市申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)及允許申請(qǐng)資料滾動(dòng)遞交的待遇。FDA于2017年4月28日批準(zhǔn)布格替尼上市，商品名為Alunbrigtm。
布格替尼是一種酪氨酸激酶受體(MERTK)抑制劑，可與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于癌癥治療。
布格替尼是酪氨酸激酶抑制藥，在體外及臨床上能達(dá)到的濃度下，對(duì)多種激酶，包括ALK，ＲOS1原癌基因(C-rosproto-oncogene1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(insulin-likegrowthfactor1receptor，IGF-1Ｒ)和FMS樣的酪氨酸激酶3(fms-liketyrosinekinase，F(xiàn)LT-3)以及表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFＲ)缺失和點(diǎn)突變有抑制活性。在體內(nèi)外試驗(yàn)，布格替尼抑制ALK自身的磷酸化和ALK介導(dǎo)下游信號(hào)蛋白STAT3，AKT，EＲK1/2和S6的磷酸化。布格替尼在體外也抑制表達(dá)EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白細(xì)胞系的增殖，以及在小鼠中顯示出抑制EML4-ALK+NSCLC異種移植物生長(zhǎng)的劑量相關(guān)作用。在臨床上可實(shí)現(xiàn)濃度≤500nmol•L－1，布格替尼在體外抑制表達(dá)EML4-ALK細(xì)胞和17突變體的存活率，這些突變體與對(duì)ALK抑制藥的抗藥性有關(guān)聯(lián)，包括克唑替尼及EGFＲ-Del(E746-A750)、ＲOS1-L2026M、FLT3-F691L和FLT3-D835Y等。在體內(nèi)布格替尼對(duì)4種EML4-ALK突變體也顯示出抗腫瘤活性，包括經(jīng)克唑替尼治療后病情已進(jìn)展的NSCLC患者，從血漿分離確定的G1202Ｒ和L1196M突變體。布格替尼能降低小鼠顱內(nèi)植入帶有驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞系的ALK負(fù)荷并延長(zhǎng)小鼠的存活期。
布格替尼適用于 ALK 陽性轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者，這些患者經(jīng)克唑替尼治療后不能耐受或疾病已進(jìn)展。此適應(yīng)證是根據(jù)腫瘤的緩解率和緩解的持續(xù)時(shí)間加速審批的，對(duì)適應(yīng)證的后繼批準(zhǔn)可能取決于進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的確證和對(duì)臨床獲益的描述。
對(duì)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整，若正在服90mg，每天1次。第1次可減為60mg，每天1次，再發(fā)生不良反應(yīng)，就永久終止服藥;若若正在服180mg，每天1次。第1次減量為120mg，每天1次，第2次減量為90mg，每天1次，第3次減量為60mg，每天1次。因不良反應(yīng)減低劑量，隨后不能隨意增加劑量。如不能耐受60mg，每天1次的劑量應(yīng)永久終止服藥。
Brigatinib (AP26113) 是一種有效的、選擇性的ALK抑制劑，IC50=0.6 nM；也是ROS1抑制劑，IC50=0.9 nM。它還能以相對(duì)較低的效力抑制IGF-1R、FLT3、FLT3(D835Y)和EGFR。
| Target | Value |
ALK
(Cell-free assay)
|
0.37 nM
|
ROS1
(Cell-free assay)
|
1.9 nM
|
FLT3
(Cell-free assay)
|
2.1 nM
|
IGF1R
(Cell-free assay)
|
24.9 nM
|
EGFR(C797S/del19)
(cell-based)
|
39.9 nM
|
除了ALK, IGF1R和InsR，brigatinib也能有效地抑制FLT3和ROS1，IC50分別為2.1 nM和1.9 nM。在1 μM時(shí)，brigatinib對(duì)c-Met或Ron沒有顯著活性。Brigatinib可克服EGFR三突變體的耐藥性，這一活性依賴于ATP競(jìng)爭(zhēng)性，對(duì)野生型EGFR的影響較小。
Brigatinib的口服途徑給藥在小鼠中的藥代動(dòng)力學(xué)：C
max
=448 ng/mL,t
1/2
=5.8 h。在CD大鼠中，靜脈注射3 mg/kg后，CL=0.46 L/(h·kg), t
1/2
=4.8 h, Vss=7.8 L/kg；而口服10 mg/kg時(shí)，Cmax=305 ng/mL, t
max
=4 h, t
1/2
=3.4 h， F%=52。Brigatinib具有濃度依賴性的抗腫瘤活性。在PC9三突變移植瘤模型中，Brigatinib具有生長(zhǎng)抑制作用，當(dāng)其與anti-EGFR抗體一起結(jié)合使用時(shí)，能在體內(nèi)外增強(qiáng)功效。
布加替尼
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