阿苯達(dá)唑原料藥廠家性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
阿苯達(dá)唑由史克比切姆公司（葛蘭素史克的前身）研制開發(fā)，是一種廣譜噻苯達(dá)唑類驅(qū)腸蟲藥，人用和獸用均可，能抑制蟲體的生長和繁殖，通過抑制蟲體腸道或吸收細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致蟲體無法攝取賴以生存的糖份，使蟲體內(nèi)源性糖原耗竭，并抑制延胡索酸還原酶系統(tǒng)，阻止三磷酸腺苷的產(chǎn)生，致使蟲體無法生存和繁殖，最終蟲體因能源耗竭而逐漸死亡。阿苯達(dá)唑具有完全殺死鉤蟲卵和鞭蟲卵及部分殺死蛔蟲卵的作用,也可殺死驅(qū)除寄生于動物體內(nèi)的各種線蟲外，對絳蟲及囊尾蚴亦有明顯的殺死及驅(qū)除作用。適用于治療包蟲（包蟲病）和因豬肉中的條蟲引起的神經(jīng)系統(tǒng)感染（囊蟲?。?，亦用于治療鉤蟲、蛔蟲、蟯蟲、旋毛線蟲、絳蟲、鞭蟲和糞類圓線蟲病。
丙硫苯咪唑又叫阿苯達(dá)唑，白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，熔點208～210℃，不溶于水，微溶于熱稀鹽酸、丙酮或氯仿，可溶于甲醇、乙醇或者乙酸。
1.阿苯達(dá)唑為高效廣譜驅(qū)蟲藥。它可阻斷蟲體對多種營養(yǎng)和葡萄糖的吸收，導(dǎo)致蟲體糖原耗竭，致使寄生蟲無法生存和繁殖。用于治療蛔蟲、蟯蟲、鞭蟲、鉤蟲等引起的單一或混合感。
2.結(jié)合微管蛋白并抑制微管的聚合。
3.該品為高效、廣譜驅(qū)蟲新藥，對肝片吸蟲、絳蟲，肺和胃腸道線蟲均有顯著藥效。為苯并咪唑類藥物中作用最強(qiáng)的一種，是目前防治畜禽寄生蟲病的首選藥物。該品對牛、羊肝片吸蟲成蟲和幼蟲，大片吸蟲均有效，減蟲率可達(dá)90-100%。近年來，發(fā)現(xiàn)該品對牛囊尾蚴亦有很強(qiáng)的作用，治療后囊尾蚴減少，病灶消失。此外，該品還可用于預(yù)防寄生蟲的感染，因此對于促進(jìn)綿羊生長的增加羊毛產(chǎn)量，均可收到較好的效果。
4.用于防治白菜霜霉病、水稻稻瘟病、煙草白粉病、炭疽病等。
在丙酮或氯仿中微溶，不溶于水，微溶于熱稀鹽酸，可溶于甲醇、乙醇、乙酸等。
阿苯達(dá)唑是苯并咪唑類衍生物，進(jìn)入體內(nèi)迅速代謝為亞砜，砜醇和2-胺砜醇。對腸道線蟲選擇性及不可逆性地抑制其葡萄糖攝取，使蟲體內(nèi)源性糖原耗竭，并抑制延胡素酸還原酶，而阻止三磷酸腺苷的產(chǎn)生，引起蟲體死亡。
與甲苯咪唑相似，通過引起蟲體腸細(xì)胞胞漿微管變性，并與其微管蛋白結(jié)合，造成細(xì)胞內(nèi)運輸堵塞，致使高爾基器內(nèi)分泌顆粒積聚，胞漿逐漸溶解，蟲體死亡。
本品有完全殺死鉤蟲卵、蛔蟲卵、蟯蟲卵、旋毛線蟲卵、絳蟲卵和囊蟲病鞭蟲卵以及部分殺死蛔蟲卵的作用。
取用250mL四口燒瓶，投加20.05g4-丙硫基鄰苯二胺，60.15g甲醇，攪拌溶解。使用冷凍機(jī)，將其溫度降溫至3℃，使用蠕動泵，以0.14g/min的速度，緩慢滴加8.13g氯化氰，滴加時間1h。過程中維持溫度為3℃，并滴加10％氫氧化鈉溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)pH＝4。滴加結(jié)束后，升溫至45℃，保溫1h。后進(jìn)行常壓蒸餾回收甲醇，將固液混合水溶液降溫至20℃，濾紙過濾得到固體部分，真空烘箱干燥后可得到21.71g，6-丙硫基-2-胺-1-氫-苯并[d]咪唑。計算收率95.21％。
將全部6-丙硫基-2-胺-1-氫-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降溫至8℃，蠕動泵以0.18g/min的速度，緩慢滴加10.90g氯甲酸甲酯，在過程中控制溫度8℃，并滴加10％氫氧化鈉溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)pH＝6。滴加結(jié)束后，升溫至40℃，保溫1h。后常壓蒸餾回收甲醇，將混合溶液降溫至20℃，濾紙過濾得到固體部分，使用真空烘箱干燥后可得到阿苯達(dá)唑產(chǎn)品26.65g，純度99.46％。計算阿苯達(dá)唑總收率90.49％。
蛔蟲及蟯蟲病，400mg1次頓服。
鉤蟲病、鞭蟲病、糞類圓線蟲病，每次400mg，每日2次，連服3日。
旋毛線蟲病，每日600mg或800mg，分2次服，療程1周。
腦囊蟲病，每日18mg/kg，分2次口服，10日為一療程，也可視病情延長至1個月。
包蟲病：每日20mg/kg，分2次口服，療程1月，需多次治療。
服用阿苯達(dá)唑可能出現(xiàn)的副作用為：
惡心、頭昏、失眠、口干、乏力、畏寒、胃不適、輕微腹痛、食欲減退等，多發(fā)生在服藥后2-3天，輕者數(shù)小時內(nèi)即消失，頭暈、乏力可持續(xù)2-3天，發(fā)生率為 6-14.9％；
治療蛔蟲病時，2％的病例發(fā)生口吐蛔蟲的反應(yīng)；
治療囊蟲病特別是腦囊蟲病時，主要因囊蟲死亡釋出異性蛋白有關(guān)，多于服藥后 2~7天發(fā)生，出現(xiàn)頭痛(53.7％)、低熱(22.7％)、皮疹、肌肉酸痛、視力障礙(4.3％)、癲癇發(fā)作(13.3％)等，須采取相應(yīng)措施（應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，降顱壓、抗癲癇等治療）， 國內(nèi)已有治療中發(fā)生腦疝而死亡的報告。
治療囊蟲病和包蟲病，因用藥劑量較大，療程較長，可出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，多于停藥后逐漸恢復(fù)正常。
生產(chǎn)方法
（1）以2-乙酰氨基-4-氯硝基苯為原料。將2-乙酰氨基-4-氯硝基苯與丙硫醇反應(yīng)生成2-氨基-4-丙硫基苯胺，然后在鈀-碳催化下加氫還原得2-氨基-4-丙硫基苯胺。最后與氰胺基甲酸甲酯環(huán)合得丙硫苯咪唑。
（2）以鄰硝基苯胺為原料。鄰硝基苯胺先與硫氰酸鈉在通氯情況下反應(yīng)生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后與溴丙烷反應(yīng)生成2-硝基-4-丙硫基苯胺，經(jīng)硫化鈉還原成2-氨基-4-丙硫基苯胺，最后與氰胺基甲酸甲酯環(huán)合成阿苯達(dá)唑，總收率60%。
生產(chǎn)方法
方法1：硫化鈉溶于95%乙醇中，在50℃下加入2-硝基-4-硫氰酸酯基苯胺。在60℃下攪拌，冷卻到40℃，一次性加入溴丙烷。于40℃反應(yīng)后再升至60℃反應(yīng)。加入硫化鈉，在80℃下反應(yīng)。減壓蒸出乙醇，加入水。冷卻，用氯仿提取。提取液水洗，干燥，加入S-甲基-N，N-二(甲氧羰基)異硫脲和冰醋酸，回流。蒸出氯仿，加入甲醇。冷卻，抽濾，用甲醇洗滌，干燥，得阿苯達(dá)唑粗品。
方法2：在攪拌和冰浴冷卻下，往氯磺酸中緩慢加入多菌靈，保持內(nèi)溫15～20℃。加畢在40℃下攪拌。在0℃以下，把反應(yīng)液緩慢滴到95%乙醇中。濾集沉淀，以少量乙醇洗，干燥，得氯磺化產(chǎn)物，收率90。8%。把該氯磺化產(chǎn)物加到甲酸、水和40%氫溴酸的溶液中，再加金屬鋁粉。在35～40℃下攪拌，再在60～65℃下反應(yīng)。冷卻后過濾，濾液用40%氫氧化鈉調(diào)至Ph值3。濾集沉淀，洗滌，干燥，得巰基化物，收率82.5%。將該巰基化物加到氫氧化鈉水溶液中，活性炭脫色。加入溴化四丁基銨，再加入溴丙烷的甲醇溶液，在35～40℃下反應(yīng)。冷卻，濾集沉淀，洗至中性，干燥，得白色結(jié)晶的阿苯達(dá)唑，收率87.5%，熔點207～209℃。
多菌靈在冰乙酸存在下，和硫氰酸鈉反應(yīng)，引入硫氰基后，再用硫化鈉還原后和溴丙烷反應(yīng)，也得阿苯達(dá)唑。
阿苯達(dá)唑可用下列方法精制：粗阿苯達(dá)唑(以干品計)和85%工業(yè)甲酸(1：3.5)一起攪拌升至60℃，待粗品完全溶解后，依次加入連二硫酸鈉、活性炭和EDTA。繼續(xù)攪拌升溫至80℃保溫。抽濾，濾液傾入去離子水中，在攪拌下用18%～20%氨水中和至Ph值6.5。抽濾，干燥，阿苯達(dá)唑，熔點206～212℃，精制收率93%～94%。
生產(chǎn)方法
（1）2-乙酰胺基-4-氯硝基苯為起始原料，與丙硫醇反應(yīng)得2-氨基-4-丙硫基硝基苯，經(jīng)鈀炭還原制得-2氨基-4-丙硫基苯胺。然后，與氰胺基甲酸甲酯環(huán)合，得丙硫苯咪唑。
（2）以鄰硝基苯胺為起始原料，與硫氰酸鈉反應(yīng)，制得2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后與溴丙烷反應(yīng)得2-硝基-4-丙硫基苯胺，經(jīng)硫化鈉還原成2-氨基-4-丙硫基苯胺，不分離，直接與氰胺基甲酸甲酯環(huán)合得丙硫苯咪唑?？偸章?0%。
（3）以多菌靈為原料，與硫化氰酸鈉反應(yīng)得氰基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，收率90%。然后進(jìn)行還原反應(yīng)，不分離，直接與溴丙烷縮合即得，收率94%。或者將多菌靈與氰磺酸反應(yīng)制得5-磺酰氯-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，收率93%。接著用鐵粉（鋅粉）還原成2-巰基-2苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，然后與溴丙烷反應(yīng)，即得阿苯達(dá)唑。
阿苯達(dá)唑原料藥廠家
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品