紫杉醇側(cè)鏈性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
紫杉醇是一種高效細(xì)胞毒素，具有獨(dú)特的抗癌機(jī)理。它作用于微管蛋白。微管是真核細(xì)胞的一種纖維蛋白，與細(xì)胞的有絲分裂緊密相關(guān)，對(duì)于迅速分裂的腫瘤細(xì)胞，紫杉醇“凍結(jié)”有絲分裂紡錘體，從而使腫瘤細(xì)胞停止在G2期和M期，直至死亡。紫杉醇側(cè)鏈作為合成紫杉醇的重要中間體，其合成研究具有重要價(jià)值。
Taxol的全合成由美國(guó)的三個(gè)實(shí)驗(yàn)室通過(guò)不同的路線獲得成功，然而由于合成步驟復(fù)雜，成本昂貴，因此尚無(wú)工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)可以利用從紅豆杉樹(shù)葉中提取的102去乙酰巴卡亭III(102DAB)進(jìn)行半合成，只要在102DAB分子中引入手性紫杉醇側(cè)鏈f就可得到紫杉醇。因此紫杉醇側(cè)鏈作為醫(yī)藥中間體主要用于原料藥的合成和制備過(guò)程。
一種原料來(lái)源廣泛，價(jià)格低廉，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，具有較高的工業(yè)化價(jià)值的紫杉醇側(cè)鏈的合成方法。
1）中間產(chǎn)物(a)的合成：在N2氛圍下，將2，6二氯芐醇(22mmol)，N-苯亞甲基-4甲氧基苯基亞胺(20mmol)，醋酸銠(0.1mmol)和R-Binal磷酸(0.4mmol)在0℃下加入二氯甲烷20ml，用蠕動(dòng)泵將重氮乙酸叔丁酯(22mmol)加入到上述原料組成的反應(yīng)體系中，時(shí)間設(shè)定為1.5小時(shí)。加完重氮乙酸叔丁酯后室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，而后用柱層析方法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶100～乙酸乙酯∶正己烷＝1∶20)分離得到中間產(chǎn)物(a)產(chǎn)物dr值67：33ee值88％，收率為72％。
2）化合物(b)的合成：在N2氛圍下，將中間產(chǎn)物(a)(5mmol)溶于20ml甲醇溶液中，加10％Pd/C(2.5g)，甲酸銨(20mmol)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。停止攪拌，過(guò)濾，用甲醇洗滌Pd/C3次，收集濾液旋干后加水20ml洗滌，用乙酸乙酯萃取(20ml*3)，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到白色固體b1.00g，收率為58％。在乙酸乙酯∶正己烷＝10∶1溶液中重結(jié)晶得到ee＞99％的產(chǎn)物b0.81g。
3）化合物(c)的合成：在N2環(huán)境中，將化合物(b)(2.5mmol)溶于5mlN，N二甲基甲酰胺溶液中，攪拌下加入叔丁基二甲基氯硅烷(3mol)和咪唑(6mmol)，30℃溫度下攪拌12小時(shí)，加入10ml水洗滌，用乙酸乙酯萃取10ml*5，收集萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得白色固體c1.06g，，收率93％。
4）化合物(d)的合成：在N2氛圍下，將化合物(c)(2mmol)溶于5ml乙腈溶液中，在冰浴下加入硝酸鈰銨(6mmol)的乙腈水溶液(2ml)(乙腈∶水＝5∶1)，0℃下攪拌10小時(shí)后加入碳酸氫鈉飽和水溶液調(diào)節(jié)PH為8～9，用乙酸乙酯萃取(20ml*4)，收集收集萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，選干得到的橙色油狀物溶于5ml二氯甲烷溶液中，在N2環(huán)境中加入三乙胺(4mmol)和苯甲酰氯(2.4mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，旋干溶劑，用柱層析方法分離得到化合物(d)0.32g(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶40～乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)，收率為45％。
5）化合物(e)的合成：在N2環(huán)境中，將化合物(d)(0.8mmol)溶于2ml四氫呋喃溶液中，加入四丁基氟化銨(1mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加水2ml洗滌后用乙酸乙酯萃取3ml*3，無(wú)水硫酸鈉干燥，收集濾液旋干得到白色固體e0.26g收率94％。
6）目標(biāo)物紫杉醇側(cè)鏈(f)的合成：在N2環(huán)境中，將化合物(e)(0.7mmol)溶于3ml二氯甲烷溶液中，加入三氟醋1.5ml酸，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，旋干溶劑，加入1ml乙酸乙酯，析出固體。過(guò)濾得到產(chǎn)物f0.15g，收率78％。
紫杉醇(Paclitaxel)商品名為(Taxol)泰素。Taxol最先是從紅豆杉屬植物的樹(shù)皮中分離提取的一種具有獨(dú)特抗癌活性的紫杉烷二萜類化合物。早在60年代即發(fā)現(xiàn)短葉紅豆杉樹(shù)干的粗提物具有抗腫瘤活性，1971年Wall等從中分離得到泰素。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所在體外人的癌細(xì)胞株篩選中發(fā)現(xiàn)它對(duì)卵巢癌，乳腺癌和大腸癌療效突出，對(duì)移植性動(dòng)物腫瘤和黑色素瘤、肺癌也有也有明顯的抑制作用。
紫杉醇側(cè)鏈
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品