齊留通性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
哮喘是一常見(jiàn)慢性疾病, 在發(fā)達(dá)國(guó)家其患病率約占10%, 且在全球其發(fā)病率和致殘率呈增加趨勢(shì)。哮喘已引起了世界的普遍關(guān)注。80年代后期, 哮喘被認(rèn)為是一種以氣道高反應(yīng)性及可逆性氣道阻塞為特點(diǎn)的慢性炎癥疾病。隨著對(duì)哮喘氣道炎癥機(jī)制研究的深入, 抗炎治療包括特異性介質(zhì)拮抗劑的研制已成為當(dāng)前哮喘防治管理中的熱點(diǎn)。在目前抗哮喘藥中,β2激動(dòng)劑雖能迅速抑制癥狀, 但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)激動(dòng)劑與哮喘死亡率增加相關(guān), 且停藥后出現(xiàn)反跳現(xiàn)象及有加重哮喘病情的可能。茶堿類制劑治療窗窄, 毒副作用較大。皮質(zhì)類固醇激素療效確切, 但抗炎作用呈非特異性, 不良反應(yīng)多。哮喘治療仍需開(kāi)發(fā)新型高效安全的藥物, 致力于哮喘脂類介質(zhì)拮抗劑和抑制劑的研究是哮喘治療的新途徑。
哮喘發(fā)作的病變基礎(chǔ)是氣道的炎癥反應(yīng), 而白三烯是引起氣道變應(yīng)性炎癥的重要介質(zhì), 因此白三烯拮抗劑的研究成功是近年來(lái)哮喘治療的重大突破。
齊留通(Zileuton)是一種新型的選擇性5-脂氧合酶抑制劑，通過(guò)抑制脂氧酶而拮抗白三烯合成。白三烯是四烯酸經(jīng)脂氧酶途徑合成的高活性炎性物質(zhì)，在哮喘發(fā)病過(guò)程中起重要作用。它的作用機(jī)理是通過(guò)抑制白三烯的合成來(lái)有效控制哮喘炎癥發(fā)展過(guò)程，作為抗哮喘病的全新類別藥物，齊留通具有一定的氣管保護(hù)、氣管擴(kuò)張和抗炎作用。在美國(guó)，由于該藥療效肯定，副作用小，已被美國(guó)正式收入國(guó)家哮喘教育和預(yù)防綱要，作為長(zhǎng)期控制哮喘的治療用藥(目前被收入的品種有扎魯司特和齊留通)。
齊留通的化學(xué)名為N-羥基-N-[1-(2-苯并噻吩)乙基] 脲，由美國(guó)Abbott公司開(kāi)發(fā)，并于1997年被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，用于預(yù)防和治療12歲以上的慢性哮喘。
適用于哮喘，尤其是抗原、阿司匹林等引起的氣管、支氣管痙攣性收縮，從而改善肺功能。
以2-乙?；讲⑧绶詾槠鹗荚? 經(jīng)肟化、還原及縮合3步反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物齊留通。
圖1為齊留通的合成路線
本品耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，偶見(jiàn)血清肝酶升高，停藥后可恢復(fù)。
使用本品前，先檢查肝功能，開(kāi)始用藥后每月查1次，3個(gè)月后每2～3個(gè)月查 1次，1年后定期檢查。另外，可見(jiàn)消化不良。給予雌性小鼠4倍成人劑量的齊留通，用藥2 年，發(fā)現(xiàn)其肝、腎和脈管腫瘤發(fā)病率上升。
本品經(jīng)細(xì)胞色素P450 1A2、2C9和3A4 等異構(gòu)酶代謝。與以下藥物同用時(shí)，可減少茶堿的消除，顯著增加其血清濃度，也能使華法林(香豆素等)、心得安、特非那定的血藥濃度明顯升高。
有關(guān)齊留通的抗哮喘病藥物、用途、合成路線、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)是由Chemicalbook的王增增編輯整理。（2016-01-30）
化學(xué)性質(zhì)
結(jié)晶，熔點(diǎn)157～158℃。
用途
能選擇性地抑制5-脂氧合酶的生物合成，用于哮喘。
用途
用于治療哮喘病用藥
生產(chǎn)方法
2-乙?；讲b]噻吩(Ⅰ)溶于吡啶-乙醇(1：1)溶液，加入鹽酸羥胺在室溫反應(yīng)。然后往生成的肟(Ⅱ)的乙醇溶液中加入甲硼烷-吡啶絡(luò)合物，再滴加20%氯化氫的乙醇溶液，還原得到羥胺(Ⅲ)。(Ⅲ)在二氧六環(huán)中加入三甲基硅烷基異氰酸酯，加熱得到產(chǎn)物；(Ⅲ)或者和氰酸鉀及鹽酸水溶液反應(yīng)，也得產(chǎn)物。
齊留通
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品