R-(-)-度洛西汀性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
度洛西汀(duloxetine)是2002年上市的第三代抗抑郁藥，臨床使用其鹽酸鹽，商品名Cymbalta(欣百達(dá))。由美國(guó)禮來(lái)公司(Elililly)研發(fā)上市。度洛西汀是一種新型的5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)高度特異性的雙重抑制劑，通過(guò)抑制神經(jīng)元突觸對(duì)5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的再攝取，增加神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而顯著改善抑郁患者的情緒不適癥狀和疼痛性軀體癥狀而產(chǎn)生抗抑郁作用。
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鹽酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)是新的選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重作用的抑制劑，具有抗抑郁作用，同時(shí)對(duì)中樞性疼痛有抑制作用。藥理學(xué)特點(diǎn)是能抑制神經(jīng)元突觸前膜對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，對(duì)多巴胺再攝取的抑制作用較低。鹽酸度洛西汀的適應(yīng)癥是抑郁癥，它對(duì)內(nèi)源性和非內(nèi)源性抑郁、以及抑郁癥伴發(fā)的疼痛癥狀都有效。治療劑量為60mg/d～120mg/d，安全性好，不良反應(yīng)少，較常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、口干、便秘、食欲低下、疲勞、嗜睡和出汗增多。另一個(gè)適應(yīng)證是糖尿病性神經(jīng)病變所致的疼痛。
【商品名】 Cymbalta
【別 名】 LY-264453，LY-248686
【藥效類(lèi)別】 抗抑郁藥，治療緊張性尿失禁
【CAS】 136434-34-9
【研制單位】 日本Shionogi公司，美國(guó)Eli-Lilly公司
度洛西汀是一種選擇性的5-HT與NE再攝取抑制劑(SSNRI)。度洛西汀抗抑郁與中樞鎮(zhèn)痛作用的確切機(jī)制尚未明確，但認(rèn)為與其增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺與去甲腎上腺素能功能有關(guān)。臨床前研究結(jié)果顯示，度洛西汀是神經(jīng)元5-HT與NE再攝取的強(qiáng)抑制劑。對(duì)多巴胺再攝取的抑制作用相對(duì)較弱。體外研究結(jié)果顯示，度洛西汀與多巴胺能受體、腎上腺素能受體、膽堿能受體、組胺能受體、阿片受體、谷氨酸受體、GABA 受體無(wú)明顯親和力。度洛西汀不抑制單胺氧化酶。
圖1為度洛西汀分子結(jié)構(gòu)式。
度洛西汀口服后，半衰期大約為12小時(shí)(變化范圍為8～17小時(shí))，在治療范圍之內(nèi)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與劑量成正比，一般服藥3天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。度洛西汀主要經(jīng)肝臟代謝，涉及兩種P450酶：CYP2D6和CYP1A2。
口服度洛西汀后，平均滯后2小時(shí)，藥物開(kāi)始吸收(Tlag)；口服6小時(shí)后度洛西汀達(dá)到最大血漿濃度(Cmax)，進(jìn)食不影響Cmax，但是將延遲達(dá)峰時(shí)間6～10小時(shí)，略微降低吸收程度，約10%。晚間一次服藥與晨間一次服藥相比，度洛西汀的吸收滯后3小時(shí)，表現(xiàn)清除增加1/3。
表觀(guān)分布容積平均為1640升。度洛西汀與人體血漿蛋白有高度親和性(大于90%)，主要與白蛋白和α1-酸性糖蛋白結(jié)合。 目前為評(píng)價(jià)度洛西汀和其他高蛋白結(jié)合藥物之間是否有藥物相 互作用。肝或腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結(jié)合。
度洛西汀在人體內(nèi)代謝廣泛，代謝產(chǎn)物多。血漿中的代謝產(chǎn)物包括葡萄糖醛酸結(jié)合的4-羥基度洛西汀、硫酸結(jié)合的5-羥基-6-甲氧基度洛西汀。尿中分離出多種其他代謝產(chǎn)物，有些僅出現(xiàn)在小的消除代謝旁路中。尿液中僅有少量未經(jīng)代謝的鹽酸度洛西汀原型(1%)，大部分(70%)以鹽酸度洛西汀代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排出，大約20%經(jīng)糞便排出。
用于治療抑郁癥。
吞服，不要咀嚼和壓碎。推薦起始劑量為40mg/d(40mg一日一次或20mg，一日兩次)至60mg/d(一日一次)，不考慮進(jìn)食影響。
1.禁用于已知對(duì)度洛西汀或產(chǎn)品中任何非活性成分過(guò)敏的患者。
2.禁止與單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)聯(lián)用，也不可以在MAOIs停藥14天內(nèi)使用本品；根據(jù)度洛西汀的半衰期，停用度洛西汀后至少5天，才能開(kāi)始使用MAOIs。
3.臨床顯示度洛西汀有增加瞳孔散大的風(fēng)險(xiǎn)，因此未經(jīng)控制的閉角型青光眼患者應(yīng)避免使用度洛西汀。
1.肝腎功能不全，會(huì)明顯減低度洛西汀的代謝和清除，不建議用于該類(lèi)患者。
2.度洛西汀與酒精交互作用可能會(huì)造成肝損傷，通常不建議用于治療酗酒患者。
3.臨床試驗(yàn)中，度洛西汀與安慰劑相比，收縮壓平均升高2mmHg，舒張壓平均升高0.5mmHg。建議在治療前及治療中定期測(cè)量血壓。
度洛西汀通過(guò)兩種CYP2D6和CYP1A2代謝，中度抑制CYP2D6，但不抑制也不誘導(dǎo)CYP1A2和CYP3A4。與其他主要通過(guò)CYP2D6，且治療窗狹窄的藥物(如：TCAs、Ic類(lèi)抗心律失常藥物、吩噻嗪)時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。
【孕婦即哺乳期婦女用藥】 妊娠分類(lèi)C，懷孕婦女服用本品是否安全尚不明確。對(duì)于孕婦，應(yīng)權(quán)衡利弊決定是否服用本品。只有當(dāng)潛在利益高于風(fēng)險(xiǎn)才可以使用，否則懷孕期及哺乳期內(nèi)不應(yīng)使用。
【兒童用藥】 目前尚缺乏在兒童中的足夠臨床經(jīng)驗(yàn)。
【老年人用藥】 臨床研究中未觀(guān)察到老年人群與年輕人群在安全性和療效方面的顯著差異，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。
度洛西汀的合成路線(xiàn)按照醚化反應(yīng)所用原料的不同，主要可分為以下兩大類(lèi)：①以(S)-3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇67為原料；②以(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇72為原料。
1. 以2-乙酰噻吩71為原料，在乙醇中與二甲胺鹽酸鹽69和多聚甲醛 70發(fā)生Mannich反應(yīng)生成3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮68。酮叔胺68經(jīng)硼氫化鈉還原為醇叔胺67的消旋體，接著用(S)-(+)-扁桃酸進(jìn)行拆分得到(S)-3-N，N- 二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇67。手性醇叔胺67在氫化鈉作用下于二甲亞砜(DMSO)中與1-氟萘進(jìn)行SNAr氧醚化反應(yīng)，生成N-甲基度洛西汀65，再與氯甲酸苯酯(或氯甲酸三氯乙酯)反應(yīng)生成度洛西汀的氨基甲酸酯88，最后不經(jīng)分離直接水解就制得度洛西汀64。這是早期合成度洛西汀的一條最基本、技術(shù)相對(duì)成熟的合成路線(xiàn)，也比較適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
圖2為以2-乙酰噻吩為原料合成度洛西汀的路線(xiàn)圖。
2. 以2-乙酰噻吩71為起始原料，在氫化鈉催化下與碳酸二乙酯發(fā)生羰基α-C-酰化反應(yīng)生成3-氧代-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯75。酮酸酯75在手性催化劑存 在下用甲酸發(fā)生不對(duì)稱(chēng)還原反應(yīng)生成(S)-3-羥基-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯74后與甲胺的甲醇溶液室溫發(fā)生胺解反應(yīng)制得(S)-N-甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)-丙酰氨73。醇 酰胺73用紅鋁或硼烷(由硼氫化鈉和碘就地產(chǎn)生)將酰胺羰基還原為亞甲基生成(S)-3- N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇72，然后用上述“合成路線(xiàn)一”類(lèi)似的SNAr氧醚化反應(yīng)方法，與1-氟萘反應(yīng)制得度洛西汀64。
用途
是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取的雙重抑制劑，能有效治療抑郁癥的情感和軀體癥狀
R-(-)-度洛西汀
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品