沙奎那韋性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
沙奎那韋又名雙喹納韋、沙奎那維，沙喹那韋。第一個上市治療艾滋病的蛋白酶抑制劑(PIs)。PIs通過干擾一種被稱作HIV蛋白酶的酶來阻止艾滋病病毒在其生命周期后期的復(fù)制。這導(dǎo)致體內(nèi)的艾滋病病毒結(jié)構(gòu)紊亂并且不易傳播。臨床常用甲磺酸沙奎那韋治療Ⅰ型人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。
沙奎那韋可與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用治療成人HIV-1感染。
1995年12月，沙奎那韋（Saquinavir）成為首個獲得FDA批準的HIV蛋白酶抑制劑（Protease Inhibitor），用于治療人類免疫缺陷病毒感染患者。這是一個全新的品類。默沙東、羅氏、雅培等都是最早研發(fā)蛋白酶抑制劑的藥企。一年后，另一種全新品類非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）也被發(fā)現(xiàn)，奈韋拉平（Nevirapine）就是其中一種。新品類藥物的不斷涌現(xiàn)為聯(lián)合抗病毒治療方式奠定了基礎(chǔ)，科學(xué)家們也開始往聯(lián)合用藥方向開始探索，力求解決單藥易耐藥和高毒性的問題。
沙奎那韋（Saquinavir）不僅可以很好地同Mpro蛋白結(jié)合，還能夠和2019新型冠狀病毒的S蛋白相結(jié)合，可以同時在細胞內(nèi)部和表面阻止病毒的擴增。
本品臨床試驗的經(jīng)驗與扎西他濱和/或齊多夫定聯(lián)合用藥時，沙奎那韋并不增加或改變這兩藥的毒性。臨床試驗中，患者對本品出現(xiàn)最多的不良事件為腹瀉、腹部不適、惡心(包括聯(lián)合用藥中已知的與齊多夫定和扎西他濱相關(guān)毒性反應(yīng))。
化學(xué)性質(zhì)
白色結(jié)晶性固體。[α]
D23-55.9°(C=0.5，甲醇)。21℃時水中的溶解度為0.22g/100ml。
用途
沙奎那韋（saquinavir）屬抗病毒藥，是FDA批準的第一種選擇性HIV蛋白酶抑制劑。在臨床治療中，沙奎那韋單獨用藥或與其他HIV治療藥物聯(lián)合使用改善了艾滋病患者免疫系統(tǒng)的功能（表現(xiàn)為CD4+細胞數(shù)量增加）、成功清除了患者體內(nèi)HIV病毒（表現(xiàn)為外周血HIV病毒載量降低），同時顯著提高患者的生存率。目前，有七種蛋白酶抑制劑被授權(quán)用于治療艾滋病毒感染：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安培那韋、洛匹那韋和阿扎那韋。
生產(chǎn)方法
N-鄰苯二甲?；?(S)-苯丙氨酰氯(I)(31.35g，0.1mo1)和1，1，2-三[(三甲硅基)氧]乙烯(Ⅱ)(62.8g，0.215mo1)混合，在95～100℃下加熱4h。冷至室溫，加入40ml 0.6mol/L鹽酸水溶液和100ml二氧六烷的混合液。形成的二相溶液在80～85℃下加熱30min后，冷至室溫。加入15g氯化鈉，用乙醚提取(先100ml后50m1)。提取液合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮。剩余物用50ml乙酸乙酯和90ml正己烷結(jié)晶，得19.5g米色的固體，即為1-羥基-4-苯基-3(S)-鄰苯二甲酰亞氨基-2-丁酮(Ⅲ)，收率63%，熔點108～112℃，[α]
D20-187.9°(C=0.876，乙醇)。
化合物(Ⅲ)(34.09g，0.11mo1)溶于80ml二氯乙烷，在攪拌下，加入二氫吡咯(DHP)(10.16g，0.12mo1)和150mg對甲苯磺酸單水合物，在20℃下攪拌16h。反應(yīng)液用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗，然后濃縮。剩余物溶于220ml四氫呋喃，在冰鹽浴冷卻和攪拌下，滴加溶于水(20m1)的硼氫化鈉(10.8g，0.29mo1)溶液，控制滴加的迅速以維持反應(yīng)液的溫度在0℃以下。加畢，在0℃繼續(xù)攪拌15min，然后加水稀釋。用2mol/L硫酸調(diào)至Ph=7，蒸出大部分四氫呋喃。產(chǎn)生的溶液用二氯甲烷提取，提取液用鹽水洗后濃縮。剩下的粗品溶于110ml吡啶，在攪拌下滴加甲磺酰氯(15.11g，0.13mo1)。滴畢，在20℃下攪拌16h后濃縮。剩余物在乙酸乙酯和2mol/L硫酸水溶液之間進行分配。分出有機層，用鹽水洗，濃縮。得到的產(chǎn)物溶于154ml乙醇，加入1.1g對甲苯磺酸單水合物，在20℃下攪拌1h，再在4℃下放置過夜。過濾收集析出的沉淀，用乙醇和乙醚洗，然后用乙醇重結(jié)晶，得12.62g白色固體，即為2-(甲磺酰氧基)-4-苯基-3(S)-鄰苯二甲酰亞胺基-l-丁醇(Ⅳ)，收率29%，熔點180～182℃，[α]
D20-100.5°(C=0.4，甲醇)。
化合物(Ⅳ)(150g，0.386mo1)溶于350ml二甲基甲酰胺中，在＜30℃下，加入叔丁醇鉀(47．5g，0．424m01)在250ml二甲基甲酰胺中的溶液，在20℃下攪拌1h。將反應(yīng)液傾入1L甲苯、50ml濃鹽酸和500g冰所成的混合液中。分層，分出的水層用甲苯(2×500m1)提取。提取液和有機層合并，依次用水(2×500m1)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500m1)、水(2×500m1)和鹽水(2×500m1)洗，干燥，濃縮。剩余物用250ml甲醇浸漬后過濾，濾餅用200ml甲醇洗，得78.4g奶油色固體，為2(S)-[2-苯基-1(S)-鄰苯二甲酰亞胺基乙基]環(huán)氧乙烷(V)，收率69%，熔點180～182℃，[α]
D20-155.2°(C=0.5，二氯甲烷)。
化合物(Ⅵ)(14.52g，61mm01)和化合物(V)(17.87g，61mmo1)溶于120ml二甲基甲酰胺，在120℃下加熱8.5h。蒸去溶劑，剩余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分出有機層，用鹽水洗后濃縮，剩余物用硅膠柱層析，用乙醚-正己烷-甲醇(9.5：9.5：1)洗脫。得25.9g類白色化合物，即為N-叔丁基十氫-2-(2R)羥基-4-苯基3(S)-鄰苯二甲酰亞胺基丁基-(4αS，8αS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(Ⅶ)，收率80%。用相同的溶劑結(jié)晶，可得用于分析的樣品。
化合物(Ⅶ)(26.55g，50mmo1)溶于100ml乙醇，加入25ml 33%甲胺的乙醇溶液，在室溫下攪拌1h。濃縮，剩余物溶于250ml乙醇，加入250ml 4mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液，在室溫下攪拌過夜。濃縮，剩余物溶于水，然后用乙酸乙酯洗，并用固體碳酸鈉堿化，再用二氯甲烷提取。提取液用鹽水洗，濃縮。剩下的棕色固體用乙醚浸漬，得17.48g白色固體，為2-(3(S)-氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-N-叔丁基十氫-(4αS，8αS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(Ⅷ)，收率87%，熔點173～175℃(乙腈重結(jié)晶)，[α]
D20-104.9°(C=0.5，甲醇)。
化合物(Ⅷ)(562mg，1.4mmo1)溶于20ml四氫呋喃，在冰浴冷卻下，加入苯氧羰基-L-門冬酰胺(CbzAsnOH)(372mg，1.4mmo1)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)(189mg，1.4mmo1)、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(317mg，1.54mmo1)和N-乙基嗎啡(161mg，1.4mmo1)。任反應(yīng)液升至室溫，并在室溫下攪拌64h。用乙酸乙酯稀釋，過濾。濾液用10%碳酸鈉水溶液和鹽水洗，濃縮。剩余物用硅膠柱層析，以二氯甲烷-甲醇(9：1)洗脫，得438mg產(chǎn)物，為2-[3(S)-[[N-(苯氧羰基)-L-門冬?；鵠氨基]-2-羥基-4-苯基丁基]-N-叔丁基十氫-(4αS，8αS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(Ⅸ)，收率48%。
化合物(Ⅸ)(4.76g，7.3mmo1)溶于。73ml乙醇，在10%鈀-炭催化劑存在下，室溫和常壓氫化16h。過濾除去催化劑，濾液濃縮。剩余物溶于甲苯，再濃縮。剩余物再溶于36.5ml四氫呋喃，在冰浴冷卻和攪拌下，加入喹啉-2-羧酸(1.26g，7.3mmo1)、l-羥基苯三唑水合物(985mg，7.3mmo1)、二環(huán)己基碳化二亞胺(1.5g，7.3mmo1)和N-乙基嗎啉(840mg，7.3mmo1)。任反應(yīng)液升至生溫，攪拌16h。過濾，濾液用水、10%碳酸鈉水溶液和鹽水洗。濃縮，剩余物月硅膠柱層析，用二氯甲烷-甲醇(92.5：7.5)洗脫。得3.09g沙奎那韋，收璋63%，
D20-55.9°(C=0.5，甲醇)。
沙奎那韋
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