硫唑嘌呤性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
硫唑嘌呤（Azathioprine），巰嘌呤的咪唑衍生物，在體內(nèi)分解為巰嘌呤而起作用。其免疫作用機(jī)制與巰嘌呤相同，即具有嘌呤拮抗作用，由于免疫活性細(xì)胞在抗原刺激后的增殖期需要嘌呤類物質(zhì)，此時(shí)給以嘌呤拮抗即能抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖，即阻止抗原敏感淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，產(chǎn)生免疫作用。
硫唑嘌呤是臨床較為常用的免疫抑制劑，系6-MP的衍生物，對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫均有顯著抑制作用，抑制DNA和RNA的合成。本品口服吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤，發(fā)揮抗嘌呤代謝作用，阻止淋巴細(xì)胞增殖，產(chǎn)生免疫抑制作用。主要用于器官移植時(shí)抑制免疫排異反應(yīng)。皮膚科用于治療紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、硬皮病、肉樣瘤病、銀屑病、白塞病、紫癜、變應(yīng)性血管炎、韋格納肉芽腫、蕈樣肉芽腫、毛發(fā)紅糠疹、特應(yīng)性皮炎、暴發(fā)性痤瘡等。此外，還用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無(wú)力、慢性腎炎及腎病綜合征等。
Azathioprine 是一種抑制免疫系統(tǒng)的藥物，抑制了嘌呤的合成以及GTP結(jié)合蛋白R(shí)ac1的激活，用于器官移植和自身免疫性疾病。
在原代人CD4+ T淋巴細(xì)胞中，Azathioprine抑制Rac1的靶基因如細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶激酶（MEK）中的活化NF-κB，和bcl-X（L），從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的線粒體途徑。Azathioprine通過(guò)調(diào)制Rac1的活性從而將一個(gè)共刺激信號(hào)轉(zhuǎn)換成細(xì)胞凋亡信號(hào)。Azathioprine生成-6-硫代GTP，從而經(jīng)由Vav活性對(duì)Rac蛋白防止有效的免疫應(yīng)答的發(fā)展。 Azathioprine(1 mM)恢復(fù)ATP水平和阻止細(xì)胞損傷，而培養(yǎng)在葡萄糖富集培養(yǎng)基增強(qiáng)ATP水平和可改善細(xì)胞死亡。Azathioprine降低生存能力，在1天為5-34％，而4天為42-92％。 在原代培養(yǎng)的大鼠肝細(xì)胞中，Azathioprine降低肝細(xì)胞的生存力和誘導(dǎo)下列事件：細(xì)胞內(nèi)減少谷胱甘肽（GSH）耗竭，代謝活性降低，和乳酸脫氫酶的釋放。在完整分離的大鼠肝線粒體中，Azathioprine對(duì)肝細(xì)胞的效果和膨脹和增加的氧消耗。
在小鼠大鼠腦內(nèi)移植體中，Azathioprine和cyclosporin A或prednisolone聯(lián)用導(dǎo)致14／15的移植體（93％）的存活率，而對(duì)照組是11／14（79％）。
①由于硫唑嘌呤不良反應(yīng)較多且嚴(yán)重，故不作自身免疫性疾病的首選藥物， 通常是在單用皮質(zhì)激素而疾病不能控制時(shí)才使用。②次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤-磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 缺乏癥 (萊施-奈恩綜合征) 患者不應(yīng)使用本藥。③同時(shí)接受或近期內(nèi)剛完成細(xì)胞生長(zhǎng) 抑制藥或骨髓抑制藥 (如青霉胺) 治療的患者，慎用本藥。④已接受烷化劑 (包括環(huán)磷 酰胺、苯丁酸氮芥、美法侖) 治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，因可增加發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng) 險(xiǎn)，故此類患者禁用本藥。⑤器官移植后，應(yīng)長(zhǎng)期維持治療，否則將會(huì)出現(xiàn)預(yù)期的排斥 反應(yīng)。⑥同所有細(xì)胞毒性化學(xué)治療藥一樣，使用本藥治療患者的配偶需采取充分的避孕 措施。⑦患皮膚癌危險(xiǎn)性增加的患者，應(yīng)通過(guò)使用保護(hù)性衣裝和使用高保護(hù)系數(shù)的防曬 用品，以盡量減少對(duì)日光和紫外光線的暴露。⑧對(duì)巰嘌呤過(guò)敏者對(duì)本藥也可能過(guò)敏。
化學(xué)性質(zhì)
本品為淡黃色粉末或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭；味微苦。在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶；在稀氨溶液中易溶。
用途
用作免疫抑制藥，抗腫瘤藥。
用途
硫唑嘌呤為化學(xué)合成物6-巰基嘌呤的衍生物之一，屬于免疫抑制藥。是巰嘌呤的衍生物，在體內(nèi)分解為巰嘌呤而起作用。主要用于異體移植時(shí)抑制免疫排斥，多與皮質(zhì)激素合用。也廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡，自身免疫性溶血性貧血、血小板減少性紫癜、活動(dòng)性慢性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無(wú)力、硬皮病等自身免疫性疾病。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象；肝功能不全者禁用。在與皮質(zhì)激素并用時(shí)，口腔易患帶狀皰疹、單純皰疹和水痘等病毒感染。孕婦禁用。
生產(chǎn)方法
以草酸二乙酯為原料，經(jīng)胺化、環(huán)合、氯化、硝化、縮合而得。1.胺化將草酸二乙酯及甲醇投入反應(yīng)鍋中，冷卻至20℃以下，通入干燥的甲胺氣體到飽和后冷卻到10℃以下，析出結(jié)晶，過(guò)濾烘干，得乙二酰二甲胺，熔點(diǎn)為210-212℃，收率95.8%。2.環(huán)合、氯化將過(guò)量的乙二酰二甲胺和五氯化磷分次投入反應(yīng)鍋中，在70-80℃下保溫2h，放置過(guò)夜，減壓蒸出氧氯化磷，溫度不超過(guò)100℃，冷卻，加入冰水，攪拌，用30-40%堿液調(diào)節(jié)pH為9-10，靜置。分出油狀物，母液冷卻，析出無(wú)機(jī)鹽后過(guò)濾，用氯仿洗滌，并用氯仿抽提母液。合并油層及氯仿層，回收氯仿，減壓蒸餾，收集沸點(diǎn)110-115℃（4.0kPa）餾分，得1-甲基-5-氯咪唑。收率為52%。3.硝化將1-甲基-5-氯咪唑加入搪玻璃反應(yīng)鍋，然后冷卻下加入硝酸。繼續(xù)在冷卻下滴加硫酸，加畢，在100℃反應(yīng)2h，再冷卻，加入冰水析出產(chǎn)品，經(jīng)過(guò)濾干燥得-5氯-1-甲基-4-硝基咪唑。收率為86%。4.縮合將6-巰基嘌呤、氫氧化鈉、水和5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑一起煮沸4h，反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸調(diào)節(jié)pH至析出硫唑嘌呤。
類別
有毒物品
毒性分級(jí)
中毒
急性毒性
口服-大鼠 LD50: 535 毫克/公斤; 口服-小鼠 LD50: 1389 毫克/公斤
可燃性危險(xiǎn)特性
可燃燒產(chǎn)生有毒氮, 硫氧化物煙霧; 病人用后副作用:肝功變化,腸胃運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng),惡心,嘔吐,腹瀉,體溫上升,血壓低,尿量少,無(wú)尿
儲(chǔ)運(yùn)特性
通風(fēng)低溫干燥
滅火劑
干粉,泡沫,沙土,二氧化碳, 霧狀水
硫唑嘌呤
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品