伏立諾他性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
伏立諾他是一種新型的分子靶向抗腫瘤藥物,通過抑制組蛋白去乙酰基酶(histone deacetylase,HDAC)而使細(xì)胞周期停滯和/或細(xì)胞凋亡。它是美國FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療經(jīng)兩個全身治療方案后仍進(jìn)展、耐藥或復(fù)發(fā)的具有明顯皮膚侵犯的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)的HDAC抑制劑。
2006年10月6日美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)伏立諾他膠囊(vorinostat)為用于治療皮膚癌的新藥。該藥是美國默克公司開發(fā)的世界上第一個抑制組蛋白脫乙?；傅男滦涂拱┧?，用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL），F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于其他藥物治療時或治療后仍不能治愈，或惡化，或病情反復(fù)情況下的轉(zhuǎn)移性皮膚T淋巴細(xì)胞瘤。大量的實驗研究和臨床結(jié)果表明vorinostat對多種腫瘤具有較好的療效，與其它腫瘤藥聯(lián)合用藥具有明顯的協(xié)同作用，目前對其它腫瘤的治療研究還在繼續(xù)深入當(dāng)中，這些結(jié)果表明vorinostat具有廣闊的市場前景。
伏立諾他的毒性小，其安全性和有效性的證據(jù)來自兩項臨床試驗，其中包括對接受其他藥物治療后又復(fù)發(fā)的107名CTCL患者。按皮膚損傷評分等級的改善確定的標(biāo)準(zhǔn)分析，接受Zolinza治療的30％患者有所改善，療效平均持續(xù)168天。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺栓塞、脫水、深度靜脈血栓和貧血。常見的不良反應(yīng)有胃腸癥狀（包括腹瀉，惡心，食欲減退，嘔吐和便秘）；疲憊，寒戰(zhàn)和味覺障礙。動物實驗結(jié)果顯示，孕婦禁用該藥。
辛二酸在乙酸酐作用下分子內(nèi)脫水生成辛二酸酐，與苯胺在乙酸乙酯中于0℃開環(huán)酰胺化得辛二酸單酰苯胺，再經(jīng)甲醇酯化和鹽酸羥胺胺解，得抗腫瘤藥伏立諾他，總收率約65％。
《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》 2009年第40卷第7期,481-483頁
來自美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員于2012年7月25日發(fā)表在《自然》期刊上的一篇開創(chuàng)性的研究論文，證實一種能夠被用來治療某些類型淋巴瘤的去乙酰化酶抑制劑藥物---伏立諾他(vorinostat)---能夠清出病人體內(nèi)潛伏的HIV病毒。
研究人員開展一系列實驗來評價這種藥物激活和破壞潛伏的HIV病毒的潛力。起初，測量CD4+ T細(xì)胞中的活躍HIV病毒水平的實驗室實驗表明伏立諾他脫去這些細(xì)胞中潛伏HIV病毒的偽裝。接著，8名經(jīng)過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法后保持醫(yī)學(xué)上穩(wěn)定的HIV病毒感染男性服用伏立諾他，然后測試他們體內(nèi)活躍的HIV病毒水平，并且與服用這種藥物之前的水平進(jìn)行比較。
研究人員發(fā)現(xiàn)這些接受伏立諾他治療的病人體內(nèi)CD4+ T細(xì)胞中HIV病毒RNA水平平均增加4.5倍，從而證實HIV病毒被脫去偽裝。這是第一次已發(fā)布的研究證實去乙酰化酶抑制劑有潛力破除潛伏病毒庫中的潛伏性。這項研究提供令人信服的證據(jù)表明人們可能采用一種新策略來直接攻擊和根除潛伏的HIV病毒感染。破除HIV病毒的潛伏性只是治愈HIV病毒感染的第一步。
Vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA, MK0683)是一種HDAC抑制劑，無細(xì)胞試驗中IC50為~10 nM。Vorinostat 會抑制高效的HPV-18 DNA擴增。
| Target | Value |
HDAC
(Cell-free assay)
|
~10 nM
|
Vorinostat是小分子量（<300）線性肟酸，抑制HDAC活性，包括乙?；M蛋白和非組蛋白的積累，抑制培養(yǎng)細(xì)胞的增殖，且抑制腫瘤生長。Vorinostat通過結(jié)合到酶的活性位點而抑制 HDAC活性。Vorinostat 抑制多種轉(zhuǎn)化細(xì)胞增殖（包括 淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，白血病，和非小細(xì)胞肺癌），與對照組相比抑制生長達(dá)50% 時的濃度為0.5 到10μM。Vorinostat作用于淋巴瘤和白血病細(xì)胞，包括 Burkitt, B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 (B-ALL), MCL, DLBCL, ATL和T-細(xì)胞，不同程度抑制細(xì)胞增殖。除了抑制轉(zhuǎn)化細(xì)胞增殖, Vorinostat 也抑制正常細(xì)胞增殖，通過比較Vorinostat 作用于一組細(xì)胞系–正常人非纖維細(xì)胞(WI-38)和 SV40巨大T抗原轉(zhuǎn)化WI-38(VA-13細(xì)胞)而得到證明。Vorinostat 抑制兩種類型細(xì)胞增殖，這種作用存在劑量依賴性。但發(fā)現(xiàn)Vorinostat 對轉(zhuǎn)化細(xì)胞具有選擇毒性，包括使腫瘤細(xì)胞死亡，而對正常細(xì)胞只起抑制作用，不會使其死亡。 Genistein 和Vorinostat 聯(lián)用效果比5-aza和Vorinostat 聯(lián)用作用于誘導(dǎo)細(xì)胞死亡有效很多。Genistein和Vorinostat聯(lián)用作用于ARCaP-E使增殖降低 80 %，作用于ARCaP-M細(xì)胞，增殖降低60 %以上。Genistein和Vorinostat 聯(lián)用抑制細(xì)胞增殖具有協(xié)同效應(yīng)。作用于ARCaP-E 細(xì)胞(820個基因 誘導(dǎo)和1046個基因抑制) ARCaP-M 細(xì)胞，Vorinostat比Genistein 影響更多基因。 Vorinostat作用于腫瘤細(xì)胞表面，提高Fas蛋白水平，這種作用存在劑量依賴性，且按0.75 μM劑量處理，提高達(dá)到一個穩(wěn)定水平。 Vorinostat 抑制腫瘤細(xì)胞生長，包括NB4, H460 和HCT-116，IC50分別為0.7μM, 3.4μM和1.2 μM。
Decitabine和Vorinostat都具有使腫瘤衰退的功能。然而, Decitabine 和 Vorinostat 聯(lián)用使腫瘤衰退的效果更強。沒有任何處理時,在野生型和Fasgld 小鼠中在肺腫瘤負(fù)擔(dān)方面觀察不到明顯的區(qū)別。然而, Decitabine 和Vorinostat聯(lián)用處理野生型小鼠，使腫瘤衰退比處理 Fas
伏立諾他
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品