富馬酸盧帕他定性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
富馬酸盧帕他定(FR，Rupatadine Fumarate)化學(xué)名為8-氯-6,11-二氫-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶)甲基]-4-哌啶基]-5H-苯并環(huán)庚烷并[1,2-b]吡啶富馬酸鹽。它由西班牙Uriach制藥公司成功研制，于2003年首次在西班牙上市。它是新一代三環(huán)類抗組胺類藥物，具有抗組胺和拮抗血小板活化因子(PAF)的雙重作用。也是目前唯一上市的既具有抗組胺作用又有拮抗PAF活性的強力、高效抗過敏藥。
富馬酸盧帕他定能選擇性阻滯H1受體，對5-羥色胺、乙酰膽堿、前列腺素F2、白三烯D4 僅有很弱的阻滯作用，尚能與血小板活化因子受體非競爭性結(jié)合，可抑制致敏細胞脫顆粒，其優(yōu)點是沒有心血管毒性和潛在的致心律不齊作用，且無中樞鎮(zhèn)靜作用。由于其具有作用機制明確、生物利用度好、療效穩(wěn)定等優(yōu)點和良好的安全治療窗，吸引了眾多醫(yī)藥界人士對其合成方法展開改進研究。
盧帕他定具有拮抗組胺H1受體和PAF 受體的雙重作用，可在炎癥發(fā)生的不同環(huán)節(jié)抑制變態(tài)反應(yīng)，且服用方便，服用次數(shù)少，不良反應(yīng)發(fā)生率低，無嚴重不良反應(yīng)，這使其在治療過敏性炎癥性疾病中處于較優(yōu)勢的地位。盡管目前盧帕他定的批準適應(yīng)癥為季節(jié)性和常年性變應(yīng)性鼻炎，但該藥的作用機制決定了其能松弛支氣管，減輕支氣管和皮膚的敏感性，對其他過敏性疾病的治療前景也很廣闊。同時，盧帕他定的研制成功與上市也為其他更多的雙重或多重抗變態(tài)反應(yīng)藥物提供依據(jù)。
1. 吸收：富馬酸盧帕他定口服吸收迅速，血漿濃度達峰時間( Tmax)為0.75～1.00 h。10 mg 單次及多次給藥，血藥峰濃度( Cmax) 分別為2.2 和2.0 ng·mL-1。單劑量給藥最佳藥效在給藥后4 h，藥效可持續(xù)24 h。健康志愿者的半衰期約為6 h，范圍4.3～14.3 h。劑量范圍在10～40 mg 時，血漿濃度-時間曲線的AUC 和Cmax與劑量成比例，隨給藥劑量的增大而增大，但清除率和消除半衰期保持不變，顯示其線性藥動學(xué)特征。
2. 代謝：研究表明，富馬酸盧帕他定在體內(nèi)主要通過CYP3A4代謝，未發(fā)現(xiàn)CYP3A4 基因多態(tài)性對代謝產(chǎn)生影響。盧帕他定的生物轉(zhuǎn)化途徑為不同的氧化過程，即吡啶的甲基基團氧化為羧酸，三環(huán)系統(tǒng)上的3，5和6 位羥化，哌啶的氮原子N-脫烷基作用，部分與葡萄糖醛酸結(jié)合。部分代謝物如地氯雷他定及3-羥基地氯雷他定亦具有抗組胺作用，可能部分參與藥效及延長藥效時間過程。
3. 排泄：富馬酸盧帕他定排泄遵循雙指數(shù)模型，消除半衰期為5.9 h。在一項健康志愿者口服本品(14C-rupatadine，40 mg) 的排泄試驗中，7d 后共有34.6% 排泄至尿中，60.9%隨糞便排泄，膽汁排泄是本品消除的最重要的途徑。由于本品存在明顯的首關(guān)效應(yīng)，尿和糞便中的原型活性物質(zhì)濃度很低。
富馬酸盧帕他定為選擇性組胺H1受體反相激動劑和PAF 拮抗劑。在小鼠、大鼠、豚鼠、兔和狗的動物實驗中，該藥顯示出很強的抗組胺作用和PAF受體阻斷作用。利用豚鼠的回腸功能驗比較了盧帕他定和其他抗組胺藥的活性，結(jié)果表明盧帕他定抗組胺活性較特非那定、氯雷他定、西替利嗪、羥嗪、苯海拉明更強，與地氯雷他定相當。在健康人群中進行的單劑量擴大試驗中，10 mg 盧帕他定可抑制PAF 誘導(dǎo)的紅斑，平均最大抑制率為41%，20 mg 為56%。此外，本品對肥大細胞脫顆粒、中性粒細胞和嗜酸細胞移動以及細胞因子釋放均具有抑制作用。
臨床研究中，2025 人服用了富馬酸盧帕他定10mg，其中120 人服用了一年以上，常見的不良反應(yīng)有嗜睡（9.5%）、頭痛（6.9%）、疲乏（3.2%）。
老年：老年患者應(yīng)慎用本品。
兒童：由于氣管安全性和有效性的數(shù)據(jù)，本品不推薦用于12歲以下兒童。
腎或肝功能不全患者：由于沒有腎或肝功能不全患者的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，目前不推薦這些患者使用。
Rupatadine Fumarate是一種PAFR和組胺(H1)受體抑制劑，K
i分別為550 nM和102 nM。
Rupatadine inhibits both platelet-activating factor (PAF) and histamine (H1) effects through its interaction with specific receptors. Rupatadine competitively inhibits histamine-induced guinea pig ileum contraction (pA2 = 9.29 ?0.06) without affecting contraction induced by ACh, serotonin or leukotriene D4(LTD4). It also competitively inhibits PAF-induced platelet aggregation in washed rabbit platelets (WRP) (pA2= 6.68 ± 0.08) and in human platelet-rich plasma (HPRP) (IC50 = 0.68 μM), while not affecting ADP- or arachidonic acid-induced platelet aggregation. In another study, it is reported rupatadine and loratadine shows similar inhibitory effect on histamine and TNF-α release, whereas SR-27417A only exhibits inhibitory effect against TNF-α.
Rupatadine blocks histamine- and PAF-induced effects in vivo, such as hypotension in rats (ID50 = 1.4 and 0.44 mg/kg i.v., respectively) and bronchoconstriction in guinea pigs (ID50 = 113 and 9.6 μg/kg i.v.). Moreover, it potently inhibits PAF-induced mortality in mice (ID50 = 0.31 and 3.0 mg/kg i.v. and p.o., respectively) and endotoxin-induced mortality in mice and rats (ID50 = 1.6 and 0.66 mg/kg i.v.). Rupatadine's duration of action is long, as assessed by the histamine- and PAF-induced increase in vascular permeability test in dogs (42 and 34% inhibition at 26 h after 1 mg/kg p.o.). Rupatadine at a dose of 100 mg/kg p.o. neither modifies spontaneous motor activity nor prolongs barbiturate-sleeping time in mice, which indicates a lack of sedative effects.
富馬酸盧帕他定
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