N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-丙基脲性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
KRN 633是一種ATP競爭性的VEGFR1/2/3抑制劑，IC50為170 nM/160 nM/125 nM，微弱抑制PDGFR-α/β和c-Kit，對細(xì)胞中FGFR-1， EGFR和c-Met的磷酸化沒有抑制作用。
| Target | Value |
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VEGFR3
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125 nM
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VEGFR2
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160 nM
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VEGFR1
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170 nM
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PDGFRα
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965 nM
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c-Kit
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4330 nM
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KRN 633是新型喹唑啉尿素衍生物, 強抑制VEGFR-1, VEGFR-2 和VEGFR-3，IC50分別為170 nM,160 nM和125 nM,對非受體酪氨酸激酶, 如PDGF受體(PDGFR)-α和-β,c-Kit, 乳腺腫瘤激酶,及內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞激酶酪氨酸激酶的抑制效果不明顯， IC50分別為965, 9,850, 4,330, 9,200, 和 9,900 nM。KRN 633 作用于HUVECs，有效抑制配體VEGF誘導(dǎo)的VEGFR-2磷酸化，IC50為1.16 nM。KRN 633作用于內(nèi)皮細(xì)胞，抑制VEGF依賴的,但是非bFGF依賴的MAP 激酶磷酸化,作用于ERK1 和 ERK2，IC50 分別為3.51 nM和 6.08 nM。KRN 633 抑制VEGF驅(qū)動的 HUVECs 增殖，IC50為14.9 nM, 3 μM KRN633只稍微阻斷 FGF驅(qū)動的增殖。 KRN 633通過抑制Akt和ERK磷酸化信號通路而抑制低氧誘導(dǎo)的HIF-1α轉(zhuǎn)錄激活，這種作用存在濃度依賴性，IC50 為3.79 μM。
雖然KRN633在體外對多種癌細(xì)胞沒有毒性，但是在體內(nèi)，KRN633具有較強抗癌活性，因為其在腫瘤血管形成和血管滲透性方面的抑制效果。KRN633按100 mg/kg劑量每天處理A549,LC-6-LCK,HT29,Ls174T,LNCap和Du145細(xì)胞, 明顯抑制腫瘤生長，按100 mg/kg 劑量每天處理兩次HT29腫瘤，腫瘤生長抑制率達~90%。 KRN 633 按300 mg/kg劑量口服給藥妊娠中期小鼠，降低供應(yīng)到胎兒組織的血量，因為胎盤和胎兒器官中血管形成減少，因此，提高誘導(dǎo)胎兒宮內(nèi)生長限制(IUGR)的風(fēng)險。
生產(chǎn)方法
實施例62 N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-丙基脲的合成步驟如下：將2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺（5.13 g）溶解于氯仿（100 mL）和三乙胺（50 mL）的混合溶劑中。隨后，向該溶液中緩慢加入三光氣（4.59 g）的氯仿（3 mL）溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，向反應(yīng)體系中加入正丙胺（2.74 g），繼續(xù)攪拌2小時。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，隨后用氯仿進行萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮除去溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，以氯仿/甲醇（50:1, v/v）為洗脫劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-丙基脲4.14 g，產(chǎn)率為64%。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過1H-NMR（DMSO-d6, 400 MHz）和質(zhì)譜（ESI-MS）進行確認(rèn)。1H-NMR數(shù)據(jù)：δ 0.91（t, J = 7.3 Hz, 3H），1.41-1.53（m, 2H），3.05-3.12（m, 2H），3.97（s, 3H），3.99（s, 3H），6.99（t, J = 5.4 Hz, 1H），7.22（dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H），7.38（s, 1H），7.46（d, J = 2.9 Hz, 1H），7.54（s, 1H），8.04（s, 1H），8.20（d, J = 9.3 Hz, 1H），8.55（s, 1H）。質(zhì)譜數(shù)據(jù)：m/z 417（M++1）。
參考文獻：
[1] Patent: EP1153920, 2001, A1
N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-丙基脲
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品