T0070907性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
T0070907是一種有效的，選擇性PPARγ抑制劑，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為1 nM，比作用于PPARα和PPARδ選擇性高800倍以上。T0070907 在ME-180和SiHa細(xì)胞中可顯著降低 DNA-PKcs 和 RAD51 蛋白的表達(dá)水平。
| Target | Value |
PPARγ
(Cell-free assay)
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1 nM
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T0070907是一種強(qiáng)有效和選擇性的PPARγ抑制劑。具有明顯的親和性，IC50為1 nM。T0070907共價(jià)結(jié)合在 PPARγ 313位的半胱氨酸螺旋3上。T0070907阻斷PPARγ在基于細(xì)胞的報(bào)告基因和脂肪細(xì)胞分化過程中功能。與它的PPARγ拮抗劑功能一致, T0070907在均相時(shí)間分辨熒光法分析中阻斷激動(dòng)劑誘導(dǎo)的共激活因子朝PPARγ富集并能在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Pull-down實(shí)驗(yàn)和PPARγ/維甲酸X受體（RXR）α依賴的凝膠移位分析中促進(jìn)轉(zhuǎn)錄輔阻遏物NcoR朝PPARγ富集。受體突變體研究顯示T0070907通過影響PPARγ中配體結(jié)合的第12螺旋區(qū)域結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)PPARγ與這些輔因子的相互作用。有趣的是T0070907誘導(dǎo)的NCoR 在PPARγ/RXRα 異二聚體處富集可被RXRα 激動(dòng)劑LGD1069完全逆轉(zhuǎn), T0070907 處理對(duì)LGD1069誘導(dǎo)的共激活因子在PPARγ/RXRα 異二聚體處富集僅有輕微影響。T0070907處理抑制細(xì)胞增殖，入侵和遷移但并不明顯影響細(xì)胞凋亡。利用顯性失活(Δ462)受體研究分子抑制得到相似結(jié)果。T007也可以使PPARγ磷酸化水平以及DNA結(jié)合能力下降并且可能直接影響促分裂原活化蛋白激酶的信號(hào)通路。
脂多糖預(yù)處理可以明顯改善腎功能不全，減輕肝細(xì)胞損傷和循環(huán)衰竭，降低嚴(yán)重內(nèi)毒素血癥引起的血漿中白細(xì)胞介素-1的上升。T0070907可以減弱上述所有脂多糖預(yù)處理帶來(lái)的有益效果。
用途
A cell-permeable chloro-nitro-benzamido compound that acts as a potent, specific, irreversible, and high-affinity antagonist of PPARγ with a Ki of 1 nM. Displays >800-fold greater selectivity for PPAR
γ over PPARα and PPARδ (Ki = 0.85 μM and 1.8 μM, respectively). Blocks hormone- and agonist-induced adipogenesis in 3T3-L1 cells. It suppresses interactions between PPARγ and coactivator-derived pepti
des, while promotes the recruitment of corepressor-derived peptides. Shown to modulate the interaction of PPARγ2 with the cofactor proteins through covalent binding to Cys313 in its ligand-binding dom
ain.
生產(chǎn)方法
一般步驟：向2-氯-5-硝基苯甲酸（0.500 g，2.48 mmol）的二氯甲烷（8.3 mL）溶液中緩慢加入草酰氯（0.239 mL，2.73 mmol），隨后加入N,N-二甲基甲酰胺（1滴）作為催化劑。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，以完成酰氯的生成。隨后，向反應(yīng)體系中加入三乙胺（0.691 mL，4.96 mmol）作為堿，接著緩慢加入吡啶-4-胺（0.467 g，4.96 mmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)，以確保酰胺化反應(yīng)完全。反應(yīng)完成后，通過快速柱色譜法進(jìn)行純化，采用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到目標(biāo)化合物2-氯-5-硝基-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺，為褐色固體（0.401 g，收率58%）。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 11.10（s, 1H）, 8.64-8.45（m, 3H）, 8.37（dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H）, 7.92（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.73-7.61（m, 2H）；13C NMR（101 MHz, DMSO-d6）δ 163.67, 150.56, 146.14, 145.04, 136.95, 131.40, 126.06, 124.00, 113.68；ESI-MS m/z 278（[M + H]+）確認(rèn)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Patent: WO2016/168059, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 160
T0070907
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品