庫(kù)潘尼西性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
BAY 80-6946 (Copanlisib)是一種有效的，高選擇性的，可逆的PI3Kα/β抑制劑，IC50為0.469 nM/3.72 nM。Phase 2。
BAY 80-6946是PI3K抑制劑，具有抗腫瘤活性。BAY 86-9766抑制HuCCT-1 (KRAS
G12D) 和EGI-1 (KRAS
G12D) 細(xì)胞系增殖，IC50分別為147 nM 和137 nM。
BAY 80-6946 耐受性良好，MTD(最大耐受劑量)為0.8 mg/kg。PK（藥代動(dòng)力學(xué)）研究結(jié)果支持每周給藥。按MTD處理，在第一個(gè)24小時(shí)期間出現(xiàn)2/3級(jí)高血糖。PK, 臨床SD和FDG-PET 數(shù)據(jù)與有效處理和PI3K 通路抑制情況一致。
Copanlisib (BAY 80-6946)是一個(gè)高效的泛I型 PI3K抑制劑，其對(duì)PI3Kα/β/γ/δ抑制的IC50分別為0.5, 3.7, 6.4, and 0.7 nM。Phase 3。
| Target | Value |
PI3Kα
(Cell-free assay)
|
0.5 nM
|
PI3Kδ
(Cell-free assay)
|
0.7 nM
|
PI3Kβ
(Cell-free assay)
|
3.7 nM
|
PI3Kγ
(Cell-free assay)
|
6.4 nM
|
BAY 80-6946是PI3K抑制劑，具有抗腫瘤活性。BAY 86-9766抑制HuCCT-1 (KRAS
BAY 80-6946 耐受性良好，MTD(最大耐受劑量)為0.8 mg/kg。PK（藥代動(dòng)力學(xué)）研究結(jié)果支持每周給藥。按MTD處理，在第一個(gè)24小時(shí)期間出現(xiàn)2/3級(jí)高血糖。PK, 臨床SD和FDG-PET 數(shù)據(jù)與有效處理和PI3K 通路抑制情況一致。
生產(chǎn)方法
實(shí)施例10：步驟A9：制備copanlisib（10）。將1250 g 7-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-胺、20.3 kg N,N-二甲基甲酰胺、531 g 2-氨基嘧啶-5-羧酸、425 g N,N-二甲基氨基吡啶和1000 g N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽混合，于室溫下攪拌反應(yīng)17小時(shí)。反應(yīng)完成后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，收集固體。用N,N-二甲基甲酰胺洗滌固體，隨后用乙醇洗滌，并于50℃下干燥，得到1.6 kg目標(biāo)產(chǎn)物，收率96%。將所得產(chǎn)物直接轉(zhuǎn)化為其二鹽酸鹽形式。
參考文獻(xiàn)：
[1] Patent: WO2016/71435, 2016, A2. Location in patent: Page/Page column 55
[2] Patent: WO2016/71426, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 37
[3] Patent: WO2008/70150, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 85
[4] ChemMedChem, 2016, p. 1517 - 1530
庫(kù)潘尼西
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品