ABT-199性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
ABT-199是一種新型的抗癌藥物，屬Bcl-2抑制劑，由美國(guó)制藥企業(yè)艾伯維公司(AbbVie)研發(fā)，其可以有效抵御癌癥，而且相比當(dāng)前的藥物來(lái)說(shuō)會(huì)產(chǎn)生較小的副作用，這項(xiàng)研究主要由美國(guó)和澳大利亞的研究者完成，相關(guān)研究成果刊登于國(guó)際雜志Nature Medicine上。
與普通癌癥藥物不同的是：這一命名為ABT-199的藥物是通過(guò)攻擊一種被稱作為BCL-2的重要蛋白起到治療癌癥的作用。BCL-2是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)BCL-2蛋白家族的成員之一。它與許多的癌癥類型，以及一些精神疾病和自身免疫性疾病相關(guān)。在癌癥中，人們認(rèn)為它充當(dāng)了一種抑制子，可以幫助癌細(xì)胞抵抗癌癥治療藥物。
在癌癥的治療中，癌細(xì)胞可以利用促生存蛋白BCL-2來(lái)抑制傳統(tǒng)化療的治療效應(yīng)，這經(jīng)常讓臨床醫(yī)生頭疼不已。也正是因?yàn)榘┘?xì)胞可以利用促生存蛋白BCL-2來(lái)抑制傳統(tǒng)化療的治療效應(yīng)，這使得臨床治療醫(yī)生不得不一再的增大劑量，并由此導(dǎo)致了如惡心、脫發(fā)等化療副作用。
ABT-199作為一種能夠消除和減少癌細(xì)胞中BCL-2的藥物的出現(xiàn)，讓不少的臨床醫(yī)生看到了癌癥治療的曙光。ABT-199作為一種新型的抗癌藥物，既能抑制BCL-2增長(zhǎng)，又不會(huì)影響B(tài)CL-XL——血小板形成必需的一種蛋白。這一問(wèn)題的克服，在腫瘤的治療史上完全是值得歡呼雀躍的。
【臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)】：I期臨床試驗(yàn)（NCT01328626）入組了84例復(fù)發(fā)型/難治型CLL/SLL患者和44例復(fù)發(fā)型/難治型非霍奇金淋巴瘤患者。ABT-199治療CLL/SLL的應(yīng)答率為79%（完全應(yīng)答率為22%），中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為20.5個(gè)月；ABT-199治療非霍奇金淋巴瘤的應(yīng)答率為48%（完全應(yīng)答率為7.5%）。ABT-199的療效能夠與obinutuzumab、idelalisib、ibrutinib匹敵，有望成為第一個(gè)上市的Bcl-2抑制劑。
本信息由Chemicalbook曉楠編輯（2015-08-06）。
ABT-199 (GDC-0199)是一種Bcl-2選擇性抑制劑，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中Ki為<0.01 nM，比作用于Bcl-xL和Bcl-w選擇性高4800倍以上，對(duì)Mcl-1沒(méi)有抑制活性。
ABT-199 對(duì)Bcl-xL, Mcl-1 和Bcl-w具有低的敏感性，Ki分別為48 nM, >444 nM 和 245 nM。ABT-199有效抑制FL5.12-Bcl-2 細(xì)胞, RS4；11細(xì)胞， EC50分別為4 nM 和 8 nM,作用于 FL5.12-Bcl-xL細(xì)胞具有低活性，EC50為261 nM。ABT-199 誘導(dǎo)RS4；11 細(xì)胞快速凋亡，細(xì)胞色素c釋放，caspase激活，磷脂酰絲氨酸外化，及sub-G0/G1 DNA積累。定量免疫印跡表明，ABT-199對(duì)包括NHL，DLBCL，MCL，AML和ALL細(xì)胞系的靈敏度，與Bcl-2的表達(dá)強(qiáng)烈相關(guān)。ABT-199也誘導(dǎo) CLL 凋亡，平均EC50 為3.0 nM。
ABT-199 (100 mg/kg)處理RS4；11 移植瘤，產(chǎn)生的最大腫瘤生長(zhǎng)抑制率為95%，腫瘤生長(zhǎng)延遲152%。ABT-199單獨(dú)處理或與SDX-105及其他藥劑聯(lián)用處理DoHH2和Granta-519移植瘤，也抑制腫瘤生長(zhǎng)。
ABT-263 (Navitoclax)的重組。
Venetoclax (ABT-199, GDC-0199)是一種Bcl-2選擇性抑制劑，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中Ki為<0.01 nM，比作用于Bcl-xL和Bcl-w選擇性高4800倍以上，對(duì)Mcl-1沒(méi)有抑制活性。有研究證明 Venetoclax 在三陰性乳腺癌 MDA-MB-231 細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制，凋亡，細(xì)胞周期停滯和自噬。Phase 3。
| Target | Value |
Bcl-2
(Cell-free assay)
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<0.01 nM(Ki)
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ABT-199 對(duì)Bcl-xL, Mcl-1 和Bcl-w具有低的敏感性，K
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分別為48 nM, >444 nM 和 245 nM。ABT-199 有效抑制FL5.12-Bcl-2 細(xì)胞, RS4;11細(xì)胞， EC50分別為4 nM 和 8 nM,作用于 FL5.12-Bcl-xL細(xì)胞具有低活性，EC50為261 nM。ABT-199 誘導(dǎo)RS4;11 細(xì)胞快速凋亡，細(xì)胞色素c釋放，caspase激活，磷脂酰絲氨酸外化，及sub-G0/G1 DNA積累。定量免疫印跡表明，ABT-199對(duì)包括NHL，DLBCL，MCL，AML和ALL細(xì)胞系的靈敏度，與Bcl-2的表達(dá)強(qiáng)烈相關(guān)。ABT-199也誘導(dǎo) CLL 凋亡，平均EC50 為3.0 nM。
ABT-199 (100 mg/kg)處理RS4;11 移植瘤，產(chǎn)生的最大腫瘤生長(zhǎng)抑制率為95%，腫瘤生長(zhǎng)延遲152%。ABT-199單獨(dú)處理或與SDX-105及其他藥劑聯(lián)用處理DoHH2和Granta-519移植瘤，也抑制腫瘤生長(zhǎng)。
ABT-199
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