胍立莫司性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
化學性質(zhì)
三鹽酸胍立莫司(Gusperimus Trihydrochloride)：C17H37N7O33HCl。[85468-01-5]。制備得倍半水合物，為白色粉末。溶于水。50mg/ml水溶液的Ph值約4．9。急性毒性LD
50小鼠(mg/kg)：25-50腹腔注射。
(-)-型三鹽酸鹽：[84937-45-1]。制備得二水合物，無色物，無固定熔點。[α]
D25-7.3°(C=1，水)。急性毒性LD
50小鼠(mg/kg)：35-40靜脈注射或腹腔注射。
用途
免疫抑制劑。適用于腎移植后的促進型及急性排斥反應。
生產(chǎn)方法
7-胍基庚酰胺(I，22.3g，100mmo1)和乙醛酸(10.2g，110mmo1)溶于150ml二甲基甲酰胺，在65～70℃反應4h。冷卻，加人110ml苯甲醇和6ml濃鹽酸，攪拌42h。用6mol/L鹽酸調(diào)至Ph值12.0，再在室溫攪拌40min。用6mol/L鹽酸調(diào)至Ph值7.0，再用1L水稀釋。濾除沉淀，濾液用Diaion SP-207柱提純，以50%～60%甲醇水溶液洗脫。收集含產(chǎn)物的洗脫液，濃縮，殘物用甲醇水溶液結晶，得9.45g化合物(Ⅱ)，收率27%。
化合物(Ⅱ)(7.92g，22.6mmo1)溶于30ml甲醇和1mol/L氯化氫的甲醇溶液，減壓濃縮并干燥，得到化合物(Ⅱ)的鹽酸鹽。將該鹽酸鹽(7.9g，20.4mmo1)溶于80ml二甲基甲酰胺，加入N-羥基丁二酰亞胺(3.12g，27.lmmo1)和DCC(5.60g，27.1mmo1)，室溫攪拌過夜。再加入L-精氨酸(4.72g，27.1mmo1)和三乙胺(3.8ml，27.1mmo1)在40ml水的溶液，在室溫攪拌7h。加入100ml水，用6mol/L氫氧化鈉調(diào)至Ph值12，攪拌1h。濾除沉淀，濾液用Diaion HP-20柱提純，以30%甲醇洗脫，得5.41g化合物(Ⅲ)，收率44%。
化合物(Ⅲ)可用不對稱水解的方法，得到(-)-(Ⅱ)和(+)-(Ⅱ)兩個化合物，過程如下?；衔?Ⅲ)(10g，18.4mmo1)溶于1L 0.05mol/L乙酸鈉-鹽酸的緩沖液(Ph值4.0)中，加入10mgCpase W，在30℃振蕩22h。加入1L水稀釋，再用CM-Sephadex C-25(Na
+型)柱提純，以水洗脫。收集含產(chǎn)物的洗脫液，再經(jīng)Diaion SP-207柱提純，以50%甲醇洗脫，得2.04g(-)-(Ⅱ)，收率32%，[α]
D+15.2°(C=1，甲醇)。上述水洗脫過的CM-Sephadex C-25 Na
+型)柱中還含有(+)-(Ⅲ)，用0.3 mol/L氯化鈉洗脫，再用Diaion SP-207柱洗脫。得到的4.55g化合物(Ⅲ)溶于500ml 0.005mol/L磷酸緩沖液(Ph值7.8)，加入8mg Cpase B，室溫攪拌18h。反應液用Diaion SP-207柱提純，以30%甲醇洗脫，得2．51g(+)-(Ⅱ)，收率43%，[α]
D-14.2°(C=1，甲醇)。
化合物(-)-(Ⅱ)(1.9g，5.42mmo1)溶于10ml甲醇和5.42ml 1mol/L氯化氫的甲醇溶液，減壓濃縮得到其鹽酸鹽。將其溶于30ml二甲基甲酰胺，加入8-氨基-1-芐氧羰基-4-氮雜辛烷單鹽酸鹽(1．82g，6.5mmo1)、1-苯并三唑(HOBt，878mg．6.5mmo1)和DCC(1.4g，7mmo1)，在室溫攪拌16h。以400ml水稀釋，濾除固體，濾液經(jīng)CM-SephadexC-25(Na
+型)柱提純，用各700ml水和lmol/L氯化鈉洗脫。合并含活性物的洗脫液，濃縮。殘物經(jīng)甲醇脫鹽，得3.79g化合物(Ⅳ)。
化合物(Ⅳ)(3.5g，5.1lmmo1)在lmol/L乙酸中，在lg鈀黑存在下，在0.98MPa的氫壓和室溫氫化15h。濾除催化劑，濾液經(jīng)Diaion SP-207柱、CM-Sephadex C-25(Na
+型)柱和Sephadex LH-20柱提純，再冷凍干燥，得1.61g(-)-胍立莫司，收率60%，[α]
D-14.3°(C=1，水)。
同樣從(+)-(Ⅱ)可得到(+)-胍立莫司，[α]
D+14.7°(C=1，水)。
胍立莫司
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品