硝酸舍他康唑性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
硝酸舍他康唑( sertaconazole) 是一種新型、廣譜、高效的外用唑類抗真菌藥。其抗炎活性使其在治療有紅斑、脫屑、瘙癢等炎癥明顯的皮膚癬菌病中有更好的療效?？寡?、止癢等活性還可以減少由搔抓引起的繼發(fā)性炎癥，從而減少了皮膚屏障的破壞。其在治療脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎等疾病有良好的臨床療效，可以和0.03%他克莫司乳膏、1%吡美莫司乳膏相媲美。
硝酸舍他康唑(sertaconazolenitrate)是由西班牙Ferrer公司開發(fā)的局部抗真菌治療藥, 1992年首次以商品名Dermofix在西班牙上市, 此后又相繼在阿根廷、秘魯、德國、美國等20多國上市, 劑型有乳膏劑、栓劑、溶液劑、散劑等, 2003年9月硝酸舍他康唑軟膏以商品名“立靈奇”獲準在中國上市, 用于足癬、體股癬等癥的治療?；谳^好的臨床療效和安全性, 2005年11月國家食品藥品監(jiān)督管理局批準進口西班牙Ferrer公司硝酸舍他康唑乳膏劑(商品名為“卓蘭”)。
本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末, 無臭, 在甲醇中略溶, 在乙醇、丙酮、氯仿中微溶，相對分子質(zhì)量為500.78。
甾醇作為真菌細胞壁的重要組成部分，最重要的是麥角固醇。硝酸舍他康唑?qū)φ婢毎谟袃煞N主要的影響。一方面，同其他咪唑類抗真菌藥一樣，硝酸舍他康唑通過抑制真菌細胞壁麥角固醇的合成而產(chǎn)生抗真菌作用。另一方面，它結(jié)構(gòu)中加入了獨特的親脂性苯并噻吩環(huán)結(jié)構(gòu)，提高了其皮膚角質(zhì)層的穿透能力，而沒有系統(tǒng)吸收，該結(jié)構(gòu)與色氨酸中的吲哚環(huán)相似，利用真菌對色氨酸的需要，硝酸舍他康唑可以置換色氨酸，導致真菌細胞膜上出現(xiàn)通道和微孔，影響真菌細胞膜通透性。二者共同作用的結(jié)果使得細胞內(nèi)物質(zhì)泄露，如三磷酸腺苷及其他對真菌存活非常重要的物質(zhì)大量流失，迅速引起真菌細胞死亡。和其他類咪唑相比，其增加了對曲霉菌、皮膚癬菌、革蘭陽性細菌的抗菌能力。
圖1為硝酸舍他康唑軟膏
皮膚癬菌或者其蛋白可以引起皮膚的炎癥反應(yīng)。研究顯示一些抗真菌藥物有抗炎作用，而不依賴其抗真菌的機制，F(xiàn)rank Liebel等研究了布康唑、環(huán)吡酮胺、氟康唑、硝酸咪康唑、硝酸舍他康唑、特康唑、噻康唑、酮康唑抗炎活性，只有硝酸舍他康唑能顯著減少活化淋巴細胞釋放TNF-α、IL-4、IFN-γ、IL-2 和GM-CSF，抑制接觸過敏反應(yīng)。硝酸舍他康唑外用于刺激接觸性皮炎的鼠模型后，組織中細胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-2 的濃度減低，炎癥反應(yīng)減輕。布康唑和氟康唑在刺激性和神經(jīng)源性皮炎模型中能顯著減少炎癥反應(yīng)，而硝酸舍他康唑在各種皮膚炎癥的模型中能夠發(fā)揮有效的抗炎作用。
皮膚和陰道真菌感染經(jīng)常有瘙癢，與局部真菌感染的嚴重程度相關(guān)，常引起劇烈的搔抓，形成瘙癢-搔抓惡性循環(huán)，導致皮膚完整性受損和皮膚屏障功能的破壞。瘙癢通過無髓鞘的感覺神經(jīng)纖維-C纖維傳導。激活的感覺神經(jīng)元能誘導神經(jīng)肽(P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等) 的釋放，神經(jīng)肽反過來作用于外周血管和免疫細胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)(神經(jīng)源性炎癥)，特征是紅斑、水腫、灼熱、過敏癥。在所研究的8種抗真菌藥物中，只有硝酸舍他康唑和氟康唑能夠顯著抑制神經(jīng)源性炎癥，提示著這些抗真菌物質(zhì)有止癢的作用。此外，應(yīng)用P 物質(zhì)誘導的鼠瘙癢模型證實硝酸舍他康能夠顯著減少搔抓反應(yīng)。
皮膚真菌、酵母菌、念珠菌、曲霉菌有抑制和殺滅作用，對革蘭氏陽性菌有較強抗菌作用。
有關(guān)硝酸舍他康唑的概述、理化性質(zhì)、藥理機制、用途等是由Chemicalbook的東方編輯整理。（2015-11-23）
去毛大鼠靜脈給予本品后以14C標記,1h內(nèi)血漿中放射性強度迅速下降, 消除相半衰期(t1/2)為7.27h,初期肝臟中藥物下降很快,2h后消除很慢。皮膚給予2% 14C標記本品后,全身各系統(tǒng)吸收很少,達峰時間(Tmax)為5h,達峰濃度(Cmax)僅為靜脈給藥的0.011%。肝臟中給藥后5h,Cmax僅為靜脈給藥的0.999%。健康志愿者皮膚連續(xù)給予2%本品13d,收集給藥后的血液和尿液,局部給藥后全身系統(tǒng)吸收很少,在血液和尿液中均測不到本品,但在表皮層濃度很高,給藥后2h即達到給藥量的50%,24h達71.7%, 表明本品對表皮具有較高的穿透性。本品主要在肝臟代謝, 并由糞便排出。
化學性質(zhì)
熔點146-147℃。
硝酸舍他康唑(Sertaconazole Nitrate)：C20 H15C13N2OSHNO3。[99592-39-9]。白色結(jié)晶性粉末，無臭。易溶于乙醇(1.7%)或氯仿(1.5%)，微溶于丙酮(0.95%)，極微溶于正辛醇(0.069%)，幾不溶于水(＜0.01%)。pKb7.26。熔點158～160℃。UV最大吸收(甲醇)：302.3(A
1cm1%79.8)，292.9，260.3nm。
用途
用作抗真菌藥
用途
對病原性酵母菌，革蘭陽性細菌，皮真菌，條件性絲狀真菌等有廣譜抗菌活性。用于局部淺表皮真菌病，陰道念珠菌病和花斑糠疹。
生產(chǎn)方法
在氮氣保護下，將氫化鈉(約50%) (1.60mmol)用六甲基磷酰胺(HMPT)(3×5m1)洗3次。在0℃和劇烈攪拌下，加入化合物(I)(0.372g，1.45mmo1)(其制備可參見Godefroi E F，et a1．J Med Chem，1969，12：784)在5ml六甲基磷酰胺的溶液，在0℃下攪拌至氫氣放出停止，再在50℃下攪拌1h。冷至0℃，在攪拌下，緩慢加入溶于5ml六甲基磷酰胺的2-(溴甲基)苯并[b]噻吩(0.42g，1.60mmo1)(其制備參見Cuberes M．Et a1.Magn Reson Chem，1985，23：814)，在室溫下攪拌5h。加入乙醚和水進行分配。分出有機層，水洗，干燥，濃縮。剩余物用硅膠層析提純，得舍他康唑，收率62%，熔點146-147℃。
硝酸舍他康唑
上下游產(chǎn)品信息
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