替沃扎尼性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
Tivozanib (AV-951)是一種有效的，選擇性VEGFR抑制劑，作用于VEGFR1/2/3時(shí)，IC50分別為0.21 nM/0.16 nM/0.24 nM，也抑制PDGFR和c-Kit，作用于FGFR-1， Flt3， c-Met EGFR和IGF-1R活性較弱。Phase 3。
AV-951 也抑制PDGFR?和c-Kit的磷酸化作用，IC50 分別為1.72nm 和1.63nM。AV-951阻斷VEGF依賴的MAPK活性和內(nèi)皮細(xì)胞增殖。AV-951是新型喹啉-尿素派生物。
活體研究顯示AV-951降低移植瘤微血管密度和抑制移植瘤VEGFR-2磷酸化作用水平，尤其當(dāng)AV-951濃度為1mg/kg (口服處理)。在無(wú)胸腺鼠中AV-951幾乎抑制全部的移植瘤生長(zhǎng)，腫瘤生長(zhǎng)抑制率（TGI）>85%。AV-951作用于人類移植瘤模型包括肺, 胸腺, 結(jié)腸, 卵巢, 胰臟和前列腺癌，顯示出抗癌活性。鼠類腹膜彌散腫瘤模型研究顯示AV-951可延長(zhǎng)腫瘤攜帶鼠的壽命。
Tivozanib (AV-951, KRN-951)是一種有效的，選擇性VEGFR抑制劑，作用于VEGFR1/2/3時(shí)，IC50分別為0.21 nM/0.16 nM/0.24 nM，也抑制PDGFR和c-Kit，作用于FGFR-1， Flt3， c-Met EGFR和IGF-1R活性較弱。Phase 3。
| Target | Value |
VEGFR2
(Cell-free assay)
|
6.5 nM
|
VEGFR3
(Cell-free assay)
|
15 nM
|
EphB2
(Cell-free assay)
|
24 nM
|
VEGFR1
(Cell-free assay)
|
30 nM
|
PDGFRα
(Cell-free assay)
|
40 nM
|
AV-951 也抑制PDGFR?和c-Kit的磷酸化作用，IC50 分別為1.72nm 和1.63nM。AV-951阻斷VEGF依賴的MAPK活性和內(nèi)皮細(xì)胞增殖。AV-951是新型喹啉-尿素派生物。
活體研究顯示AV-951降低移植瘤微血管密度和抑制移植瘤VEGFR-2磷酸化作用水平，尤其當(dāng)AV-951濃度為1mg/kg (口服處理)。在無(wú)胸腺鼠中AV-951幾乎抑制全部的移植瘤生長(zhǎng)，腫瘤生長(zhǎng)抑制率（TGI）>85%。AV-951作用于人類移植瘤模型包括肺, 胸腺, 結(jié)腸, 卵巢, 胰臟和前列腺癌，顯示出抗癌活性。鼠類腹膜彌散腫瘤模型研究顯示AV-951可延長(zhǎng)腫瘤攜帶鼠的壽命。
生產(chǎn)方法
（6）脲化反應(yīng)步驟：在0℃條件下，將氯甲酸苯酯（601g）緩慢滴加至含有3-氨基-5-甲基異惡唑（377g）、吡啶（1215g）和N,N-二甲基乙酰胺（4L）的混合溶液中。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物升溫至20℃并持續(xù)攪拌2小時(shí)。隨后，向反應(yīng)體系中加入2-氯-4-(6,7-二甲氧基-4-喹啉基氧基)芐胺（847g），并將混合物加熱至80℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液冷卻至5℃，并加入甲醇（8.5L）和水（8.5L）進(jìn)行稀釋，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至中性。通過(guò)過(guò)濾收集生成的沉淀，并用8.5L水洗滌濾餅。將洗滌后的固體再次過(guò)濾，并在減壓條件下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(5-甲基-3-異惡唑基)脲（1002g，收率86.1%）。產(chǎn)物經(jīng)1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）表征：δ2.37（s，3H），3.92（s，3H），3.94（s，3H），6.50（s，1H），6.54（d，1H），7.26（dd，1H），7.39（s，1H），7.48（s，1H），7.51（d，1H），8.23（d，1H），8.49（d，1H），8.77（s，1H），10.16（s，1H）。
參考文獻(xiàn)：
[1] Patent: EP1559715, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 20
替沃扎尼
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品