布南色林性質、用途與生產(chǎn)工藝
布南色林屬5-羥色胺和多巴胺拮抗劑（SDA），是第二代非典型抗精神分裂癥藥物，具有與氟哌啶醇相當?shù)亩喟桶稤2受體阻斷作用，也對5-HT2A有較強的阻斷作用，對兩種受體的選擇性比其他抗精神病藥物更強。比市場上現(xiàn)有的抗精神病藥的錐體外系的副作用反應較少。由日本住友制藥株式會社開發(fā)上市。上市日期：2008年4月在日本上市。
布南色林(Blonanserin)為治療精神分裂癥的新藥，化學名為2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并吡啶。為高度選擇性的5-HT2(5-羥色胺Ⅱ)受體和D2(多巴胺Ⅱ)受體拮抗藥，對D1和腎上腺素α1、H1組胺受體和M1膽堿受體親和力較小，具有安全性高、不良反應少等特點，臨床主要用于治療非典型性精神病。
1.受體結合
布南色林對多巴胺D2、D3受體和5-HT2A受體有較強的親和力，其對多巴胺D2受體的親和力（抑制常數(shù)Ki＝0．14nmol/L－1）是氟哌啶醇（haloperidol，Ki＝2．73nmol/L－1）的20倍，是利司哌酮（risperidone，Ki＝13．2nmol/L－1）的94倍；與多數(shù)其他非典型抗精神病藥物（包括利司哌酮）相比，布南色林對多巴胺D2受體的親和力要比對5-HT2A受體的親和力高幾倍[2，3]。在體外實驗中，布南色林對其他神經(jīng)遞質受體如多巴胺D1、D2、D4、D5受體，5-HT1A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3～7受體，組胺H1受體，M1膽堿受體和α1、α2和β－腎上腺素受體有低或很低的親和力（Ki為26～14300mmol?L－1）。對α1－腎上腺素受體的拮抗程度被認為與抗精神病藥物引起此類不良反應的發(fā)生有關。體外實驗中布南色林對α1－腎上腺素受體的親和力是氟哌啶醇的1／3，是利司哌酮的1／40，這些發(fā)現(xiàn)能部分解釋精神分裂癥患者服用布南色林比服用利司哌酮發(fā)生直立性低血壓幾率低的原因。布南色林的代謝產(chǎn)物N-去乙基化布南色林和布南色林一樣對多巴胺D2、D3受體和5-HT2A受體有較高的親和力，而對其他大部分受體（包括多巴胺D1受體、α1－腎上腺素受體、組胺H1受體和M1膽堿受體）的親和力較低。N-去乙基化布南色林對5-HT2C和5-HT6受體的親和力是其前藥的3倍以上。值得注意的是，在體外動物模型中，N-去乙基化布南色林的藥理作用是其前藥的幾分之一。
2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應
布南色林通常減弱多巴胺在大鼠內側前額葉皮質引起的抑制神經(jīng)元放電作用。一些動物模型顯示布南色林有引起錐體外系不良反應（EPS）的可能性，而EPS確實是布南色林在臨床治療精神分裂癥中最常見的不良反應。一些非典型抗精神病藥物可降低驚厥閾值，研究發(fā)現(xiàn)某些非典型抗精神病藥物在體外實驗中能抑制老鼠后根神經(jīng)元神經(jīng)節(jié)γ-氨基丁酸（GABA）引起的濃度依賴性氯電流。在治療濃度時，布南色林對GABA的抑制作用與臨床癲癇發(fā)作有關（相關系數(shù)為0．82）；相反的，布南色林在濃度大于1μmol/L－1時則活化GABA產(chǎn)生氯電流。
1.吸收和分布
健康志愿者口服布南色林（包括單次頓服布南色林4～12mg和2mg?次－1，bid×10d）后，吸收迅速，達cmax中位數(shù)時間均≤2h。10名服用布南色林4mg/d－1的健康志愿者在5d內即可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在為期8wk的實驗中（n＝19），布南色林日劑量為4～24mg，精神分裂癥患者在服藥1～2h后血漿濃度逐漸增加，并與藥物劑量相關。對2個長期試驗（n＝135）進行總體分析發(fā)現(xiàn)，AUC0～24h與日劑量（4～32mg）成比例；研究還發(fā)現(xiàn)健康志愿者在單次服用布南色林4～12mg后，其cmax與AUC隨劑量增加而增加，但是與劑量不成比例。10名健康志愿者反復服用布南色林2mg?次－1，bid，與單次服用2mg相比沒有明顯的原型藥物聚集，也沒有顯著的藥物代謝產(chǎn)物聚集。
2.代謝和排泄
體外研究數(shù)據(jù)顯示布南色林的代謝途徑很廣，主要通過CYP3A4代謝。該藥的代謝通過使哌嗪環(huán)N-去乙基化和N-氧化及環(huán)辛烷環(huán)羥基化和氧化，此后與葡萄糖苷酸結合生成羥基化代謝產(chǎn)物。在所產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物（N-去乙基化、7－羥基化、8－羥基化布南色林）中，N-去乙基化布南色林在體外具有最強的神經(jīng)遞質親和力，但在動物模型體內N-去乙基化布南色林的藥理活性比前藥要低很多倍。研究發(fā)現(xiàn)6名高加索健康志愿者服用4mg帶放射標記的布南色林后，該藥主要以代謝產(chǎn)物的方式通過小便（59％）及大便（30％）排出，尚有不到5％的藥物以原型從大便中排出，小便中未檢測到原型藥物。
表1為布南色林的主要藥動學參數(shù)
由于布南色林主要通過CYP3A4代謝，因此抑制CYP3A4的藥物如酮康唑（ketoconazole）等與其同時服用時，能增加布南色林的血藥濃度，因此兩者合用時需注意。例如，在一項12個健康高加索志愿者研究中，布南色林2．5mg和酮康唑400mg/d－1同服，布南色林平均血藥濃度峰值（cmax）增加了13倍，藥物血藥濃度－時間曲線下面積（AUC）從0到最后均衡濃度所需的時間增加了16倍。其他CYP3A4抑制藥與布南色林合用也可增加布南色林的作用，比如紅霉素（erythromycin）、克拉霉素（clarithromycin）、環(huán)孢素（ciclosporin）、地爾硫（diltiazem）和柚汁。上述研究中，當布南色林2mg?d－1與紅霉素1200mg?d－1合用，其cmax增加2.4倍，AUClast增加2．5倍；當和柚汁合用時，cmax和AUClast均增加1．8倍。布南色林和CYP3A4酶的誘導劑如苯妥英鈉（phenytoin）、卡馬西平（carbamazepine）、利福平（rifampicin）等合用也需慎重。此外布南色林禁止與腎上腺素合用，因其可引起嚴重的低血壓；亦不應與中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑如巴比妥類合用。
主要用于治療非典型性精神病
1.以對氟苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)取代、水解及環(huán)化反應制得4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮，再經(jīng)“一鍋法”先與三氟甲磺酸酐反應形成活性酯，再經(jīng)碘代反應得4-(4-氟苯基)-2-碘-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶，最后與N-乙基哌嗪在碘化亞銅和碳酸銫的作用下發(fā)生親核取代反應制得布南色林，總收率46％。 src="/NewsImg/2017-12-26\2017122613453728940.jpg" />
圖1為布南色林的合成路線1 2.由氟苯甲酸甲酯與乙腈在氫化鈉堿性條件下縮合得對氟苯甲酰乙腈，再與75%的多聚磷酸和環(huán)辛酮環(huán)合，一步得到4－(4－氟苯基)－5，6，7，8，9，10－六氫－環(huán)辛烷并［b］吡啶－2(1H)－酮，與三溴氧磷發(fā)生溴化反應生成2－溴－4－(4－氟苯基)－5，6，7，8，9，10－六氫－環(huán)辛烷并［b］吡啶，最后與N－乙基哌嗪在碳酸鉀、碘化鉀催化下進行親核取代反應，得到布南色林，總收率約52.2%。
圖2為布南色林的合成路線2 3.對氟苯甲酸甲酯與乙腈縮合得對氟苯甲酰乙腈，在多聚磷酸中反應制得3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺，與環(huán)辛酮環(huán)合得到的4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮，再用苯膦酰二氯化物氯化、與N-乙基哌嗪親核取代，得抗精神病藥布南色林，總收率約42％。
圖3為布南色林的合成路線3
1.惡性綜合癥
抗精神病藥中比較嚴重的副作用，特別在一些高效價低劑量的抗精神病藥物，其中以氟哌啶醇報道居多。其癥狀主要表現(xiàn)為:高燒、肌肉強直、磷酸肌酸激酶(CPK)增高。本癥發(fā)病時，白血球的增加和磷酸肌酸激酶(CPK)上升較常見，臨床致死原因為高燒持續(xù)，意識障礙、呼吸困難、循環(huán)虛脫、脫水癥狀，急性腎功能不全等。統(tǒng)計顯示，布南色林在服用的過程出現(xiàn)惡性綜合征的情況較少，其比率遠低于5%。
2.對神經(jīng)系統(tǒng)的影響
精神分裂癥患者使用布南色林的長期治療中，遲發(fā)性運動障礙較少出現(xiàn)。在減量服用以及間斷性服用或者中止用藥時，出現(xiàn)該癥狀，但其出現(xiàn)該癥狀的比率低于5%。在一項研究中，發(fā)現(xiàn)布南色林引起的遲發(fā)性運動障礙以及頭暈的情況明顯低于氟哌啶醇;但其引起遲發(fā)性運動障礙較利培酮高1.6倍。
3.對內分泌的影響
南色林對催乳素的影響跟療程相關。在一項調查中發(fā)現(xiàn)，在長期服用患者研究中高泌乳素血癥的發(fā)生率(20.9%～34.4%)較高，跟氟哌啶醇組相比沒有明顯的區(qū)別。然而，在短期服用患者中的研究表明，布南色林出現(xiàn)高泌乳素血癥的比利培酮組明顯減少。對機體中谷丙轉氨酶以及谷草轉氨酶的影響，布南色林治療組明顯低于利培酮組。
4.其他不良反應
精神分裂患者長期服用布南色林治療中，患者耐受性良好。在長期治療的患者中停藥不良反應事件發(fā)生的情況較少(27.9%～31.5%)，嚴重不良反應發(fā)生率約為5.9%～9.8%。長期治療中較常見不良反應是影響排尿(34.4%)，口干(14.8%)，便秘(12.8)，頭暈(11.5%)等。
精神分裂癥是精神科常見疾病，自20世紀50年代初發(fā)現(xiàn)氯丙臻的抗精神病作用以來。精神分裂癥一直以藥物治療為主。目前常用的抗精神病藥物按受體阻斷作用不同分為典型和非典型兩大類：典型抗精神病藥以氯丙嗪、氟哌啶醇為代表。主要作用機理為阻斷多巴胺受體它們對精神分裂癥的陽性癥狀（幻覺、妄想、興奮躁動、沖動行為等）有較好療效。同時錐體外系反應（EPS）常見，而對陰性癥狀（情感淡漠、思維貧乏、意志減退等）療效差，非典型抗精分藥，治療譜更廣，對陰性癥狀效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，安全性高，副作用更輕微，服用劑量更小，也出現(xiàn)了很多更先進的劑型，極大提高了患者的依從性，代表藥物有氯氮平、利培酮、奧氮平等。
布南色林與氟哌啶醇進行的8周雙盲臨床比較試驗，有263例精神分裂癥患者參加。8-24mg／天布南色林至少與4-12mg／天氟哌啶醇一樣有效，均可提高最終全面改善級數(shù)（FGIR）得分(兩藥物對患者至少中等程度改善率分別為61.2%和51.3%)，錐體外系不良反應發(fā)生率較少(分別為52.7%和75.4%)。
2008年1月布南色林由日本住友制藥株式會社開發(fā)上市。本品為1989的化合物專利。專利已過期。
目前本品國內沒有進口，根據(jù)《專利法》和《藥品行政保護條例》，該藥在中國不存在專利風險，也不具備在我國申請行政保護的條件。
布南色林
上下游產(chǎn)品信息
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