5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
AZD1480是一種新型，ATP競(jìng)爭(zhēng)性的JAK2抑制劑，IC50為0.26 nM，選擇性作用于JAK3和Tyk2，對(duì)JAK1的作用較弱。Phase 1。
5μM AZD1480誘導(dǎo)細(xì)胞周期停在G2/M期，且通過抑制Aurora激酶而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。AZD1480是JAK2的有效抑制劑，作用于人類多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，可以抑制生長，存活，F(xiàn)GFR3 和 STAT3信號(hào)，及下游靶點(diǎn)，包括 Cyclin D2。在低微摩爾濃度時(shí)，AZD1480抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞系凋亡。AZD1480 作用于人和鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，有效抑制組成型和誘導(dǎo)型JAK1, JAK2, 及STAT-3的磷酸化作用 ，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞增殖降低，且誘導(dǎo)凋亡。AZD1480是有效的ATP競(jìng)爭(zhēng)性的JAK1/2激酶小分子抑制劑，可抑制STAT3磷酸化和腫瘤生長，這種抑制存在STAT3依賴性。AZD1480通過影響腫瘤的微環(huán)境而抑制腫瘤血管生成和局部轉(zhuǎn)移。
AZD1480作用于人類實(shí)體瘤模型和多發(fā)性骨髓瘤模型，抑制 STAT3磷酸化。在體內(nèi), AZD1480抑制皮下移植瘤的生長，且通過抑制STAT3活性提高攜帶顱內(nèi)惡性膠質(zhì)瘤(GBM)的鼠壽命，說明AZD1480抑制JAK/STAT3通路的藥理學(xué)可以用于研究治療攜帶顱內(nèi)惡性膠質(zhì)瘤的患者。AZD1480抑制骨髓細(xì)胞的肺浸潤和肺轉(zhuǎn)移瘤。AZD1480作用于人類移植瘤模型降低血管生成和代謝。AZD1480抑制含有STAT活性的人類實(shí)體瘤的生長。
AZD1480為治療多發(fā)性骨髓瘤的潛在新型治療劑。
AZD1480是一種新型，ATP競(jìng)爭(zhēng)性的JAK2抑制劑，無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為0.26 nM，選擇性作用于JAK3和Tyk2，對(duì)JAK1的作用較弱。Phase 1。
| Target | Value |
JAK2
(Cell-free assay)
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0.26 nM
|
5μM AZD1480誘導(dǎo)細(xì)胞周期停在G2/M期，且通過抑制Aurora激酶而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。AZD1480是JAK2的有效抑制劑，作用于人類多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，可以抑制生長，存活，F(xiàn)GFR3 和 STAT3信號(hào)，及下游靶點(diǎn)，包括 Cyclin D2。在低微摩爾濃度時(shí)，AZD1480抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞系凋亡。AZD1480 作用于人和鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，有效抑制組成型和誘導(dǎo)型JAK1, JAK2, 及STAT-3的磷酸化作用 ，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞增殖降低，且誘導(dǎo)凋亡。AZD1480是有效的ATP競(jìng)爭(zhēng)性的JAK1/2激酶小分子抑制劑，可抑制STAT3磷酸化和腫瘤生長，這種抑制存在STAT3依賴性。AZD1480通過影響腫瘤的微環(huán)境而抑制腫瘤血管生成和局部轉(zhuǎn)移。
AZD1480作用于人類實(shí)體瘤模型和多發(fā)性骨髓瘤模型，抑制 STAT3磷酸化。在體內(nèi), AZD1480抑制皮下移植瘤的生長，且通過抑制STAT3活性提高攜帶顱內(nèi)惡性膠質(zhì)瘤(GBM)的鼠壽命，說明AZD1480抑制JAK/STAT3通路的藥理學(xué)可以用于研究治療攜帶顱內(nèi)惡性膠質(zhì)瘤的患者。AZD1480抑制骨髓細(xì)胞的肺浸潤和肺轉(zhuǎn)移瘤。AZD1480作用于人類移植瘤模型降低血管生成和代謝。AZD1480抑制含有STAT活性的人類實(shí)體瘤的生長。
5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺
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